Lipídios Sanguíneos Associados ao Acúmulo de Amiloide no Alzheimer Anos Antes dos Sintomas

A doença de Alzheimer (DA) se desenvolve silenciosamente por décadas antes que os sintomas cognitivos se manifestem, tornando os marcadores bioquímicos precoces essenciais para a intervenção. A metabolômica — a perfilação abrangente de pequenas moléculas no sangue — oferece uma janela para as alterações metabólicas relacionadas à doença que podem preceder o diagnóstico clínico. Este estudo utilizou essa abordagem em uma das maiores análises metabolômicas da DA conduzidas em uma população hispânica caribenha.

A coorte primária incluiu 717 participantes de um estudo de ancestralidade hispânica caribenha (150 casos clínicos de DA, 567 controles), com metabolômica plasmática medida juntamente com biomarcadores plasmáticos da DA: P-tau181, P-tau217, P-tau231 e a razão Aβ42:Aβ40. Uma coorte de replicação de 351 participantes do WHICAP (100 com DA, 251 controles) da mesma etnia foi utilizada para validar os achados. A metabolômica de tecido cerebral post-mortem de 110 participantes do ROSMAP (predominantemente brancos não hispânicos) forneceu uma camada de validação entre tecidos. O diagnóstico de DA com suporte de biomarcadores foi definido com base em pontos de corte publicados de P-tau181 e P-tau217 plasmáticos, permitindo aos pesquisadores distinguir estágios patológicos precoces do diagnóstico puramente clínico.

Por meio de múltiplas estratégias de redução de dimensionalidade — incluindo regressão LASSO, análise de componentes principais e análise de rede de correlação ponderada — a equipe identificou as lisofosfattidilcolinas (lysoPCs) contendo ácidos graxos poli-insaturados (PUFAs) como uma classe de metabólitos consistentemente associada. As lysoPCs estavam reduzidas em indivíduos com DA confirmada por biomarcadores e correlacionavam-se inversamente com P-tau181 e P-tau217. De forma crítica, essa associação era dependente do *APOE*-ε4: a relação entre as lysoPCs e os biomarcadores da DA era significativamente mais forte em portadores do *APOE*-ε4. Um achado complementar emergiu no tecido cerebral post-mortem, onde as lysoPCs cerebrais também se correlacionaram com características neuropatológicas da DA, reforçando a plausibilidade biológica do sinal obtido no sangue.

As análises de enriquecimento de vias revelaram que os metabólitos associados aos biomarcadores de tau estavam concentrados nas vias do metabolismo de aminoácidos (aminoácidos de cadeia ramificada, triptofano, fenilalanina), enquanto as vias de biossíntese do ácido siálico e de N-glicanos estavam enriquecidas entre os metabólitos associados ao Aβ42:Aβ40. Isso sugere que assinaturas metabólicas distintas se mapeiam para diferentes estágios da patologia da DA — fosforilação da tau versus acúmulo de amiloide — oferecendo uma estrutura para o estadiamento metabólico da doença.

As lysoPCs são o principal veículo de transporte de PUFAs como DHA e EPA através da barreira hematoencefálica, e sua deficiência pode comprometer a integridade da membrana neuronal e a sinalização anti-inflamatória. A dependência do *APOE*-ε4 acrescenta nuance mecanicista: sabe-se que o *APOE*-ε4 perturba o transporte lipídico e a homeostase das membranas, potencialmente agravando a deficiência de PUFAs mediada pelas lysoPCs. Esses resultados posicionam as lysoPCs como candidatas a biomarcadores precoces e sugerem que os mecanismos de transporte de PUFAs podem ser um alvo terapêutico em indivíduos geneticamente em risco.