APOE ε4 Desencadeia Alterações em Corpos Cetônicos e Aminoácidos Décadas Antes do Início do Alzheimer

A doença de Alzheimer (DA) é fundamentalmente um transtorno metabólico, mas a sequência e o momento das alterações metabólicas em indivíduos geneticamente suscetíveis — especialmente aqueles portadores do alelo APOE ε4 — permaneceram pouco compreendidos. Este estudo multi-ômico de grande escala buscou mapear essa trajetória, integrando metabolômica e proteômica plasmáticas do UK Biobank com metabolômica e proteômica cerebrais do coorte de autópsias ROSMAP, a fim de rastrear como o APOE ε4 interage com o envelhecimento para remodelar o metabolismo ao longo da vida adulta.

O conjunto de dados de metabolômica plasmática compreendeu 274.259 participantes do UK Biobank (idades entre 37 e 73 anos), analisados pela plataforma de RMN de próton Nightingale Health. A proteômica plasmática abrangeu 54.219 participantes. Os dados cerebrais foram obtidos de doadores do ROSMAP com amostras post-mortem do córtex pré-frontal dorsolateral (aproximadamente 514 para metabolômica e 618 para proteômica), incluindo estadiamento neuropatológico detalhado. O genótipo APOE foi definido pelos SNPs rs429358 e rs7412. A randomização mendeliana (RM) foi aplicada para distinguir alterações metabólicas causais de consequências da doença, utilizando instrumentos genéticos para testar a direcionalidade.

O principal achado é uma perturbação metabólica em duas fases em portadores de APOE ε4, que se desenvolve com décadas de diferença. Na primeira fase, o beta-hidroxibutirato (BHBA) plasmático — um corpo cetônico que reflete o aumento do catabolismo de gorduras — está significativamente elevado em portadores de APOE ε4, sendo detectável a partir dos 37 anos (a idade mais jovem estudada) e permanecendo persistentemente elevado em toda a faixa etária de 37 a 73 anos analisada. Na segunda fase, os aminoácidos de cadeia ramificada (BCAAs — leucina, isoleucina, valina) plasmáticos são normais em portadores jovens de APOE ε4, mas começam a declinar especificamente em homozigotos APOE ε44 após os 58 anos, um padrão compatível com o aumento da gliconeogênese utilizando substratos aminoacídicos. As análises de RM apoiaram relações causais entre esses metabólitos e o risco de DA, em vez de consequências puramente secundárias da doença.

No tecido cerebral, tanto o BHBA quanto os BCAAs apresentaram associações significativas com medidas neuropatológicas da DA, incluindo carga amiloide, densidade de emaranhados e escores globais de patologia da DA. As análises de vias das proteínas associadas ao APOE ε4 no plasma revelaram regulação negativa das vias de degradação lisossomal, sinalização imune e transporte e captação do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1). No tecido cerebral, o APOE ε4 e as assinaturas metabólicas convergiram para a regulação negativa do ciclo TCA, das vias de adesão sináptica neurexina/neureligina e da endocitose mediada por clatrina — mecanismos essenciais para a manutenção sináptica e o tráfego intracelular. Esses achados proteômicos alinham-se e ampliam dados de modelos murinos que demonstram déficits bioenergéticos no ciclo TCA induzidos pelo APOE ε4 em idades mais avançadas.

O estudo também examinou endofenótipos de neuroimagem relacionados à DA (volume hipocampal, volume do córtex entorrinal, métricas de RM de difusão do cíngulo para-hipocampal) no UK Biobank, além de medidas cognitivas (inteligência fluida, tempo de reação), encontrando associações compatíveis com as assinaturas metabólicas precedendo o declínio estrutural e funcional. Uma implicação central é que a mudança cetogênica em portadores de APOE ε4 que se inicia no final dos anos 30 pode representar uma resposta compensatória precoce — ou patológica — à deterioração do metabolismo de glicose no cérebro, fenômeno às vezes denominado "crise energética cerebral" da DA, surgindo muito antes do que havia sido documentado em coortes humanas. O declínio dos BCAAs após os 58 anos representa uma fase metabólica distinta e mais tardia. As ressalvas incluem a natureza transversal da metabolômica plasmática (o que limita a inferência causal sobre a trajetória), o fato de os dados cerebrais serem provenientes de doadores em fase terminal da doença e o confundimento residual por fatores de estilo de vida como dieta e peso corporal.