Exame de Sangue para Alzheimer Não Detecta um Subtipo Importante da Doença, Aponta Estudo

Biomarcadores baseados em sangue, como a tau fosforilada 217 no plasma (p-tau217), transformaram rapidamente o diagnóstico da doença de Alzheimer (DA), oferecendo uma alternativa acessível e de menor custo à imagem por PET. No entanto, seu desempenho foi validado principalmente em coortes típicas de DA amnésica. Este estudo da Weill Cornell Medicine levanta uma questão crítica: a p-tau217 tem desempenho igualmente satisfatório em todos os subtipos biológicos da DA?

Os pesquisadores utilizaram o banco de dados ADNI, incluindo 606 participantes (idade média de 73,95 ± 7,72 anos; 309 mulheres) que haviam realizado PET de tau, PET de amiloide, teste de p-tau217 no plasma e avaliação neuropsicológica. Outros 80 participantes cognitivamente preservados, negativos para amiloide e negativos para APOE ε4, com menos de 70 anos, serviram como referência normativa para gerar escores Z de deposição de tau em regiões de interesse. Um algoritmo de aprendizado de máquina não supervisionado — fatoração de matriz não negativa (NMF) — foi aplicado a esses escores Z do PET de tau para identificar subtipos biologicamente distintos da DA sem depender de rótulos clínicos.

Quatro subtipos foram identificados: límbico (tau concentrada nas regiões medial temporal e límbica), poupador do lobo temporal medial (MTL-sparing) (ausência relativa de tau medial temporal com maior envolvimento neocortical), posterior (predominância occipital e parietal) e temporal lateral (envolvimento predominante do lobo temporal lateral). Em cada subtipo, a equipe avaliou: os níveis de p-tau217 no plasma em participantes cognitivamente preservados (CP) versus cognitivamente prejudicados (CI); as associações entre p-tau217 e a captação regional do PET de tau; e as relações entre p-tau217 e os escores de desempenho cognitivo.

Para os subtipos límbico, posterior e temporal lateral, a p-tau217 apresentou o desempenho esperado — estava significativamente elevada em indivíduos CI em comparação aos CP, correlacionou-se fortemente com a captação regional no PET de tau e acompanhou o desempenho cognitivo. O subtipo MTL-sparing revelou um cenário diferente. Apesar de apresentar uma associação estatisticamente significativa entre a p-tau217 e o sinal no PET de tau, os níveis de p-tau217 não diferenciaram participantes cognitivamente prejudicados dos preservados, e não houve relação relevante entre a p-tau217 e os desfechos cognitivos. Esse padrão sugere um desacoplamento entre o biomarcador sanguíneo e a neurodegeneração clinicamente relevante impulsionada pela tau nesse subtipo.

O subtipo MTL-sparing tem importância clínica: tende a se manifestar como variantes atípicas da DA — atrofia cortical posterior, afasia logopênica ou apresentações frontais-executivas — frequentemente em pacientes mais jovens, com maior probabilidade de diagnóstico incorreto ou atraso no diagnóstico. Os achados sugerem que os mecanismos biológicos que impulsionam a disseminação da tau e o declínio cognitivo nesse subtipo não são plenamente capturados pela p-tau217 circulante, possivelmente porque a tau em regiões neocorticais pode não gerar os mesmos sinais de fosforilação detectáveis no sangue, ou porque processos patológicos alternativos estão em operação. Os autores defendem o desenvolvimento de biomarcadores complementares capazes de detectar apresentações atípicas da DA antes que ocorra neurodegeneração irreversível.