Bloquear CDK2 pode restaurar a atividade dos inibidores de CDK4/6 em modelos de câncer de mama resistentes

Por que isso importa: Os inibidores de CDK4/6 associados à terapia endócrina são o tratamento padrão de primeira linha para o câncer de mama HR+/HER2- e melhoraram a sobrevida. Cerca de 20% dos pacientes apresentam resistência primária, e a maioria dos que respondem inicialmente acaba tendo recidiva. Uma via recorrente de resistência é a atividade aberrante de CDK2, frequentemente impulsionada por níveis elevados de ciclina E1 (CCNE1), o que permite que as células ultrapassem o ponto de checagem G1/S sem CDK4/6. A inibição de CDK2 é, portanto, uma estratégia racional, mas os estudos anteriores usaram um único inibidor e poucos modelos.

O que foi estudado: A equipe (Blueprint Medicines com colaboradores do MD Anderson) analisou o inibidor seletivo de CDK2 BLU-222 em comparação com palbociclib em 38 linhagens celulares de câncer de mama. Também compararam cinco inibidores seletivos de CDK2, incluindo três que já foram administrados a pacientes (BLU-222, INX-315, PF-07104091), e construíram células T-47D isogênicas que superexpressam CCNE1, CDKN2A (p16) ou ambos. O principal trabalho de eficácia usou modelos PDX de resistência intrínseca e adquirida aos inibidores de CDK4/6, bem como modelos de câncer de mama HR+ sem exposição prévia a inibidores de CDK4/6 e de câncer de mama triplo-negativo (TNBC). As combinações testadas foram inibidor de CDK2 com ribociclibe, com e sem terapia endócrina.

Principais resultados: Nas linhagens celulares, os fortes respondedores ao BLU-222 tendiam a ser resistentes ao palbociclibe, e os não respondedores ao BLU-222 tendiam a ser sensíveis ao palbociclibe. Os respondedores ao BLU-222 tinham menor expressão de RB1, CCND1 e ESR1 e maior expressão de CCNE1, CDKN2A e CDKN2B. Nenhum biomarcador isolado previu a sensibilidade ao inibidor de CDK2, mas um perfil com CCNE1 alto, Rb intacto e p16 alto enriqueceu o grupo de respondedores, e todos os cinco inibidores de CDK2 tiveram comportamento semelhante. Nas células T-47D, apenas a superexpressão conjunta de CCNE1 e p16 produziu sensibilidade ao inibidor de CDK2 e resistência ao palbociclibe e ao ribociclibe. Isso também inverteu o efeito sobre o ciclo celular: o BLU-222 causou acúmulo em G1, ao passo que o palbociclibe não, e o efeito em G1 dependeu de Rb. O efeito foi específico do eixo CDK2–CDK4/6, já que a sensibilidade a inibidores de CDK1, pan-CDK, Wee1 e ATR não se alterou. Segundo o resumo, a combinação de inibidor de CDK2 + inibidor de CDK4/6 foi amplamente ativa nos modelos PDX. Uma assinatura ponderada de mRNA de CCND1, CCNE1, RB1 e CDKN2A previu a resposta à combinação. A adição de terapia endócrina aumentou significativamente a atividade nos modelos HR+.

Implicações: Os autores relatam atividade clínica inicial do BLU-222 como monoterapia em doença com amplificação de CCNE1 e em combinação com ribociclibe e fulvestranto em pacientes com HR+/HER2-. Em conjunto, os dados sugerem que a inibição de CDK2 pode abordar vários mecanismos de resistência aos inibidores de CDK4/6 e que uma assinatura simples de expressão poderia ajudar a selecionar pacientes, possivelmente além dos tumores com CCNE1 alto.

Ressalvas: As evidências são principalmente pré-clínicas, e os dados clínicos são iniciais. O estudo foi patrocinado pelo desenvolvedor do BLU-222, e a assinatura ainda precisa de validação prospectiva. Observe que o texto fornecido para este resumo foi truncado após os resultados das linhagens celulares, portanto os detalhes sobre PDX e os dados clínicos aqui se baseiam no resumo.