Células Imunológicas Sabotam Respostas a Medicamentos para Câncer de Mama por Meio de Via de Resistência Oculta

Inibidores de CDK4/6, como o palbociclib, combinados com terapia endócrina, são o tratamento padrão de primeira linha para o câncer de mama avançado receptor hormonal positivo (HR+) e HER2-negativo. Embora melhorem de forma consistente a sobrevida livre de progressão, os benefícios na sobrevida global são inconsistentes, em grande parte devido à resistência adaptativa. Além de seus mecanismos antiproliferativos conhecidos — bloqueio da transição G1-S do ciclo celular via RB1 e o complexo DREAM —, os inibidores de CDK4/6 também apresentam efeitos imunoestimuladores, incluindo secreção de CCL2, regulação positiva do MHC Classe I em células tumorais e supressão de células T regulatórias. Este editorial resume um estudo recente que investigou se a imunossupressão também contribui para a resistência.

Utilizando um modelo murino imunocompetente de carcinogênese mamária HR+ (induzida por MPA/DMBA), os pesquisadores realizaram sequenciamento de RNA de célula única (scRNAseq) dos microambientes tumorais sob tratamento com palbociclib mais tamoxifeno (P+T), com ou sem radioterapia hipofracinada prévia (RT). O tratamento com P+T promoveu o acúmulo de células T γδ com perfil transcricional imunossupressor — alto Il17a, baixo Ifng e Cd27 —, uma assinatura também confirmada em amostras humanas de câncer de mama HR+HER2−. De forma crucial, estratégias de depleção de células T γδ (anticorpo anti-TCR γδ, neutralização de IL17A ou knockout do gene Tcrd) melhoraram individualmente a eficácia terapêutica do esquema P+T em camundongos.

Do ponto de vista mecanístico, a inibição de CDK4/6 levou as células tumorais a secretar CCL2, recrutando células T γδ que expressam CCR2 para o interior do tumor. Essas células T γδ secretavam então IL17, induzindo a repolarização de macrófagos associados ao tumor (TAMs) para um estado imunossupressor CX3CR1+, caracterizado pela regulação negativa das vias de sinalização de interferon tipo I e IFNγ. O bloqueio de CSF1R — que repolariza os TAMs para um estado imunoestimulador — melhorou a eficácia do esquema P+T em magnitude semelhante à neutralização de IL17A, e as duas intervenções não demonstraram interação epistática, confirmando que atuam dentro da mesma via. A RT impediu o recrutamento de células T γδ ao selecionar regiões tumorais hipóxicas que suprimem a secreção de CCL2 e são inóspitas às células T γδ.

Seis coortes clínicas validaram esses achados. Em 1.042 pacientes do METABRIC, as assinaturas de células T γδ e de sinalização de IL17 correlacionaram-se com pior sobrevida específica por doença. Em 23 pacientes prospectivos em uso de inibidores de CDK4/6, níveis mais elevados de células T γδ ativadas em circulação previram menor sobrevida livre de progressão, enquanto aumentos precoces de CCL2 circulante distinguiram respondedores de não respondedores. Em 8 pacientes com recidiva, as células T γδ intratumorais aumentaram na progressão da doença. A abundância basal de TAMs CX3CR1+ também se correlacionou com a ausência de resposta patológica completa em um ensaio neoadjuvante com pembrolizumab/SBRT.

Esses achados abrem duas perspectivas clínicas: um ensaio randomizado de Fase II (CIMER, NCT04563507) que testa SBRT antes da inibição de CDK4/6 no câncer de mama oligometastático HR+HER2−, e o potencial reaproveitamento de inibidores de IL17 aprovados (por exemplo, para psoríase) ou inibidores de CSF1R (por exemplo, pexidartinib, vimseltinib) em combinação com inibidores de CDK4/6 para pacientes inelegíveis para SBRT.