Compostos de Astragalus Atuam nos Telômeros para Combater a Aterosclerose

O encurtamento dos telômeros emergiu como um relógio biológico mensurável para o envelhecimento vascular. À medida que células endoteliais e células musculares lisas vasculares se replicam ao longo da vida, seus telômeros se erosam progressivamente, desencadeando eventualmente uma resposta a danos no DNA que impulsiona a senescência replicativa, o fenótipo secretório associado à senescência (SASP), inflamação crônica da parede vascular e formação de placas. Meta-análises e estudos de randomização mendeliana em diversas populações étnicas agora associam telômeros leucocitários mais curtos a um risco significativamente elevado de aterosclerose coronariana, infarto do miocárdio e doença cardíaca isquêmica, estabelecendo uma justificativa causal para terapias direcionadas aos telômeros.

Astragalus membranaceus, uma raiz amplamente utilizada na medicina tradicional chinesa, contém mais de 200 compostos bioativos. A revisão concentra-se em três constituintes principais: astragalósido IV (AS IV), uma saponina triterpenoide; cicloastragenol (CAG), seu derivado aglicona; e TA-65, uma forma encapsulada patenteada de CAG disponível comercialmente desde 2008. Esses compostos ativam a telomerase — a transcriptase reversa que adiciona sequências repetitivas protetoras às extremidades dos cromossomos — por meio de cascatas de sinalização intracelular distintas, mas sobrepostas, incluindo as vias MAPK, Akt (que fosforila a subunidade TERT pós-traducionalmente), JAK/STAT e Src/MEK/ERK. A suplementação sistêmica com AS IV demonstrou aumentar a ativação de TERT em múltiplos tecidos — cérebro, fígado, coração, pulmões e medula óssea — em camundongos idosos, aliviando o desgaste dos telômeros em diferentes sistemas de órgãos.

Em células vasculares, o AS IV demonstra ampla atividade endotelial protetora. Estudos in vitro mostram que ele promove a proliferação, migração e formação de túbulos de HUVECs por meio da sinalização PI3K/Akt e ERK1/2. Ele restaura a biodisponibilidade do óxido nítrico em condições de lesão oxidativa ao inibir a sinalização ROS/NF-κB e reduzir o desacoplamento da eNOS. Também ativa o eixo antioxidante NRF2/HO-1 e suprime citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-6, IL-8 e TNF-α. Em modelos relevantes para aterosclerose utilizando LDL oxidado, o AS IV reduz a formação de células espumosas, o acúmulo lipídico em macrófagos e a proliferação de células musculares lisas vasculares. Mecanisticamente, ele modula as vias PPARγ, ABCA1 e LXR-α para promover o transporte reverso de colesterol e inibe a expressão de PCSK9 para potencializar a reciclagem do receptor de LDL.

As evidências clínicas em humanos, embora ainda limitadas, são encorajadoras. Um estudo controlado por placebo com 117 adultos CMV-positivos com idades entre 53 e 87 anos constatou que o TA-65 em baixa dose (250 unidades) aumentou significativamente o comprimento dos telômeros ao longo de 12 meses em comparação ao encurtamento dos telômeros observado no grupo placebo. Um grande ensaio controlado por placebo com 500 adultos saudáveis demonstrou que todas as doses de TA-65 (100–500 unidades, 9 meses) reduziram as células T senescentes CD8+CD28−. Um ensaio randomizado duplo-cego de seis meses com 40 voluntários saudáveis utilizando um suplemento à base de Astragalus mostrou aumentos significativos nos comprimentos mediano e curto dos telômeros.

Apesar dessas evidências, os autores identificam lacunas críticas. A maioria dos estudos vasculares é in vitro ou em modelos animais; faltam evidências diretas de que os compostos de Astragalus melhoram a biologia dos telômeros especificamente em células vasculares humanas. A biodisponibilidade do AS IV é baixa devido à sua baixa solubilidade, e a dosagem ideal, a formulação e a segurança a longo prazo em populações cardiovasculares permanecem indefinidas. Os autores defendem a realização de ensaios clínicos randomizados e controlados rigorosos em pacientes com aterosclerose estabelecida, melhores estudos mecanísticos que associem os efeitos nos telômeros aos desfechos das placas e o desenvolvimento de estratégias aprimoradas de administração para aumentar a biodisponibilidade desses compostos.