O Antioxidante Ergotionina Prolonga a Sobrevivência em Camundongos com Atrofia Muscular Espinhal

A atrofia muscular espinhal é causada por mutações no gene *SMN1* que reduzem drasticamente a proteína de neurônio motor de sobrevivência (SMN), levando à perda progressiva de neurônios motores espinhais. Embora três terapias aprovadas — Nusinersen, Risdiplam e Onasemnogene Abeparvovec — tenham transformado os desfechos ao elevar os níveis de SMN, muitos pacientes ainda convivem com fraqueza muscular persistente e disfunção mitocondrial que os medicamentos atuais não abordam de forma completa. Análises transcricionais confirmam que as alterações nas vias mitocondriais persistem mesmo em pacientes tratados, reforçando a necessidade de estratégias combinadas voltadas ao estresse oxidativo e à saúde mitocondrial.

A ergotioneína (ERGO) é um derivado de tiohistidina naturalmente ocorrente, hidrossolúvel, concentrado em cogumelos e acumulado nos tecidos humanos por meio do transportador dedicado OCTN1. É considerada um antioxidante adaptativo — suas propriedades protetoras são amplificadas em tecidos danificados ou sob estresse. De forma crucial, a ERGO atravessa a barreira placentária, a barreira hematoencefálica e as membranas mitocondriais, é secretada no leite materno e recebeu status de aditivo alimentar da Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos para uso em mulheres grávidas e lactentes, com base em extensos dados de toxicologia reprodutiva.

O estudo utilizou o modelo murino de triplo mutante SMNΔ7, que carrega um nocaute do gene *Smn1* murino e dois transgenes humanos *SMN2*, produzindo um fenótipo grave de AMS de início precoce. Casais reprodutores heterozigotos foram acasalados, e as fêmeas portadoras grávidas receberam ERGO (20 µg/dia) dissolvida na água de bebida, da concepção até a lactação, até que os filhotes atingissem o dia pós-natal 11. Filhotes com AMS e do tipo selvagem (WT) provenientes de ninhadas tratadas e não tratadas foram comparados em múltiplos desfechos: curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier, pontuações de suspensão dos membros posteriores, latência do reflexo de endireitamento, distância de locomoção em arena aberta e peso corporal. Uma Pontuação Fenotípica Agregada (APS) combinando todos os parâmetros mensurados também foi calculada. O músculo diafragma foi analisado por microscopia eletrônica e ensaios bioquímicos para avaliar a estrutura mitocondrial, marcadores de mitofagia e índice oxidativo.

Os filhotes com AMS provenientes de mães tratadas com ERGO apresentaram melhorias estatisticamente significativas em todas as medidas funcionais. A sobrevivência foi significativamente prolongada. As pontuações de suspensão dos membros posteriores, os tempos do reflexo de endireitamento, a distância locomotora e as pontuações fenotípicas agregadas foram todas significativamente melhores nos filhotes AMS + ERGO em comparação aos filhotes AMS não tratados. No músculo diafragma, o tratamento com ERGO foi associado ao aumento de marcadores de mitofagia, sugerindo uma maior eliminação de mitocôndrias disfuncionais como mecanismo provável subjacente ao resgate fenotípico. Os filhotes WT provenientes de mães tratadas com ERGO também apresentaram tendência a melhorias modestas, consistentes com os benefícios conhecidos da ERGO em animais saudáveis.

Esses achados posicionam a ERGO como um candidato adjuvante promissor para a terapia da AMS. Sua capacidade de permear a placenta significa que a suplementação materna pré-natal pode entregar o composto ao feto durante janelas críticas do neurodesenvolvimento — uma estratégia que vem ganhando força após o primeiro caso publicado de terapia pré-natal bem-sucedida com Risdiplam em 2025. O estudo também destaca a estimulação da mitofagia no diafragma como uma nova via mecanística para a ERGO em doenças neuromusculares. Estudos adicionais de otimização de dose, seguimento mais prolongado em modelos de AMS menos graves e dissecção mecanística da interação da ERGO com medicamentos direcionados ao SMN são necessários antes da translação clínica.