Nanopartículas de mRNA revestidas com anticorpos reprogramam macrófagos tumorais para atrair células T assassinas para dentro dos tumores
Nanopartículas lipídicas direcionadas ao TREM2 entregam um agonista de TLR7/8 e mRNA de CXCL9 a macrófagos tumorais, aumentando a infiltração de células T e as respostas a inibidores de checkpoint em camundongos.
Resumo
Os macrófagos associados ao tumor (TAMs, na sigla em inglês) ajudam os tumores a suprimir o sistema imunológico e limitam o benefício da imunoterapia com inibidores de checkpoint. Pesquisadores desenvolveram nanopartículas lipídicas revestidas com anticorpos (Ab-LNPs) que têm como alvo o TREM2, uma proteína presente nos TAMs. As partículas carregam resiquimod (um agonista de TLR7/8) e mRNA que codifica CXCL9, uma quimiocina que atrai linfócitos T citotóxicos (CTLs, na sigla em inglês). Em bancos de dados de câncer de mama, níveis elevados de CXCL9 acompanharam de perto a expressão de CD8A e uma sobrevida mais longa. Segundo os autores, as nanopartículas tiveram preferência pelos TAMs em relação às células tumorais 4T1, reduziram a imunossupressão dos TAMs, aumentaram o CXCL9 no tumor e elevaram a infiltração e a atividade dos CTLs. A adição de anticorpos anti-PD-L1 e anti-CTLA-4 favoreceu ainda mais os CTLs e produziu uma imunidade de memória duradoura. O trabalho é pré-clínico e feito em camundongos, portanto o benefício clínico e a segurança em seres humanos ainda não foram testados.
Resumo Detalhado
Muitos tumores sólidos resistem à imunoterapia porque seu microambiente é imunossupressor e pouco infiltrado por linfócitos T citotóxicos (CTLs, ou células T CD8+). Os macrófagos associados ao tumor (TAMs) estão entre as células mais abundantes nos tumores e, muitas vezes, são responsáveis por essa supressão. As terapias sistêmicas com mRNA de citocinas ou quimiocinas enfrentam dificuldades como direcionamento deficiente, eficácia limitada e toxicidade. Este estudo investiga se os macrófagos presentes no tumor podem ser alvejados diretamente e convertidos em uma fonte de sinais que atraem células T.
A equipe primeiro usou dados de câncer de mama humano para escolher uma quimiocina. Usando a plataforma LinkedOmics, os pesquisadores constataram que, entre as quimiocinas CXCL, a CXCL9 apresentou a correlação mais forte com a expressão de CD8A (coeficiente de 0,8191). Em dados do TCGA, as pacientes com alta expressão de CXCL9 sobreviveram significativamente mais do que aquelas com baixa expressão. A análise de enriquecimento de conjuntos de genes associou a alta expressão de CXCL9 a vias de linfócitos e de imunidade adaptativa (P < 0,0001). A CXCL9 também se correlacionou com genes de atividade das células T CD8+, como granzima A e interferon-γ. Trata-se de correlações em bancos de dados públicos, não de prova de causalidade. Ainda assim, elas motivaram a restauração da CXCL9 no tumor.
Em seguida, os pesquisadores desenvolveram uma nanopartícula lipídica revestida com anticorpo (Ab-LNP). Ela é revestida com um anticorpo anti-TREM2 e carrega, em conjunto, resiquimode, um agonista de TLR7/8 destinado a deslocar os TAMs imunossupressores para um estado pró-inflamatório, e mRNA codificador de CXCL9. Segundo a introdução e o resumo do artigo, o direcionamento a TREM2 melhorou a captação pelos TAMs em relação às células tumorais de mama 4T1, in vitro e in vivo. A coentrega reprogramou os TAMs e aumentou a produção de CXCL9. Em camundongos, isso reduziu os fenótipos imunossupressores dos TAMs e aumentou a infiltração e a atividade dos CTLs no tumor. A combinação das Ab-LNPs com os inibidores de checkpoint anti-PD-L1 e anti-CTLA-4 produziu um ambiente mais favorável aos CTLs. Também aumentou as células T auxiliares e promoveu CTLs de memória central nos linfonodos de drenagem do tumor, sugerindo imunidade de memória duradoura.
A abordagem é conceitualmente notável. Em vez de depletar os TAMs, ela os utiliza como fábricas locais de uma quimiocina que recruta células T, enquanto o agonista de TLR elimina sua programação supressora. Em princípio, isso poderia fazer o bloqueio de checkpoint funcionar em tumores pouco infiltrados.
As ressalvas são substanciais. O texto disponível para este resumo termina no início da seção de Resultados; por isso, os tamanhos de efeito in vivo específicos, a dosagem, os dados de crescimento tumoral e de sobrevida e as medidas de segurança não puderam ser verificados e são descritos aqui apenas conforme os autores os caracterizam no resumo e na introdução. O trabalho utiliza modelos murinos, notadamente o câncer de mama 4T1, e o TREM2 também é expresso em outras células mieloides; portanto, efeitos fora do alvo e toxicidade, como inflamação sistêmica causada pelo agonismo de TLR, precisam ser avaliados com rigor. A translação para humanos ainda está distante.
Principais Descobertas
- In breast cancer data, CXCL9 correlated most strongly with CD8A among CXCL chemokines (coefficient 0.8191).
- TCGA analysis showed significantly longer survival in breast cancer patients with high versus low CXCL9 expression.
- Anti-TREM2 antibody-coated LNPs improved targeting of TAMs over 4T1 tumor cells in vitro and in vivo, per the authors.
- Co-delivering resiquimod and CXCL9 mRNA reduced TAM immunosuppression and increased tumor CXCL9 and CTL infiltration and activity.
- Adding anti-PD-L1 and anti-CTLA-4 produced a CTL-favoring environment and central memory CTL immunity in tumor-draining lymph nodes.
Metodologia
Estudo pré-clínico que combinou conjuntos de dados públicos de câncer de mama humano (LinkedOmics, TCGA, análise de enriquecimento de conjuntos de genes) com experimentos in vitro e in vivo em camundongos, incluindo o modelo de tumor de mama 4T1. Os pesquisadores desenvolveram LNPs revestidas com anticorpo anti-TREM2, carregadas com resiquimod e mRNA de CXCL9, e as testaram isoladamente e em combinação com anti-PD-L1/anti-CTLA-4. Apenas a introdução e o início dos Resultados estavam disponíveis; por isso, não foi possível avaliar os métodos detalhados, o tamanho dos grupos e as análises estatísticas dos experimentos com animais.
Limitações do Estudo
Os achados vêm de modelos em camundongos, principalmente de câncer de mama 4T1, que podem não prever as respostas em humanos, e a associação entre CXCL9 e sobrevida nos dados humanos é apenas correlacional. O texto disponível terminou logo no início da seção de Resultados; por isso, os desfechos quantitativos, a dosagem e os dados de toxicidade não foram verificados. O TREM2 é expresso em outras células mieloides, e o agonismo de TLR7/8 acarreta riscos de toxicidade inflamatória que precisam ser avaliados de forma minuciosa.
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