Novo medicamento oncológico seletivo para mTORC1 controla a doença em 64% dos pacientes, com pouca hiperglicemia

A via PI3K/mTOR controla o crescimento, a sobrevivência e a síntese de proteínas das células, e é hiperativa em muitos cânceres. Alterações genômicas nessa via ocorrem em cerca de 38% dos tumores, e a perda da proteína PTEN é observada em cerca de 30% dos tumores sólidos, embora mutações em PTEN sejam encontradas em apenas 6% a 9%. Os medicamentos existentes ficaram aquém do esperado. Os rapálogos, como everolimus e temsirolimus, inibem a 4EBP1 de forma incompleta e causam mucosite. Os inibidores pan-mTOR competitivos com o ATP, como o sapanisertib, bloqueiam o mTORC2 e a Akt, causando hiperglicemia frequente, que ainda chegou a 33% mesmo com a adição de metformina.

O RMC-5552 é o primeiro exemplo clínico de um inibidor de mTOR bi-estérico de terceira geração. Ele liga a rapamicina a um inibidor do sítio de ATP, de modo que atua tanto no sítio alostérico quanto no sítio ativo do mTORC1. Suprime de forma potente a fosforilação tanto da 4EBP1 quanto da quinase S6 e é cerca de 40 vezes mais seletivo para o mTORC1 do que para o mTORC2 em ensaios baseados em células. O objetivo é obter forte atividade antitumoral sem os efeitos de resistência à insulina associados à inibição do mTORC2, além de menos retroalimentação (feedback) dos receptores tirosina quinase.

Este foi um estudo de primeira administração em humanos, de escalonamento de dose, aberto e multicêntrico (NCT04774952), em adultos com tumores sólidos avançados. Cinquenta e sete pacientes receberam RMC-5552 em infusão intravenosa semanal, de 1,6 a 16 mg. Os pesquisadores avaliaram segurança, tolerabilidade, farmacocinética e atividade antitumoral preliminar. Também testaram um enxaguante bucal de tacrolimus (TM) como profilaxia da mucosite e acompanharam o DNA tumoral circulante (ctDNA) para detectar mudanças em variantes da via PI3K/mTOR.

Os eventos adversos relacionados ao tratamento mais comuns foram mucosite (49%), náusea (44%) e fadiga (42%). A hiperglicemia relacionada ao tratamento ocorreu em apenas 4% dos pacientes e não limitou a dose. Isso contrasta com as altas taxas de hiperglicemia relatadas para os inibidores pan-mTOR e apoia a ideia de que poupar o mTORC2 preserva a regulação da glicose em doses clinicamente ativas.

O TM foi testado porque o tacrolimus compete pela ligação à FKBP12 e, por isso, previa-se que bloquearia localmente na boca o mecanismo de ação do medicamento. Entre 8 e 12 mg, a mucosite ocorreu em 65% dos pacientes sem TM e em 31% com TM. Isso é consistente com um efeito sobre o mecanismo. O texto disponível para mim não detalha como os pacientes foram designados para o TM, portanto este resultado deve ser visto como promissor, porém preliminar.

Quanto à eficácia, a taxa de controle da doença foi de 64%. Uma paciente com câncer de endométrio com alterações em PTEN e PIK3CA teve resposta completa, ainda em andamento após mais de seis meses na data de corte dos dados, em junho de 2024. O ctDNA mostrou eliminação de variantes selecionadas da via PI3K/mTOR, o que também se encaixa em uma atividade seletiva sobre o alvo. Ressalvas importantes se aplicam. Trata-se de um estudo de fase 1 de braço único, com população heterogênea e sem grupo controle, e a taxa de controle da doença é uma medida modesta de eficácia. A Revolution Medicines patrocinou o estudo, e vários autores são funcionários da empresa. Os resultados apoiam novos testes, isoladamente ou em combinações, em cânceres impulsionados pela via PI3K/mTOR, mas não comprovam benefício de sobrevida.