75 Anos de Medicina Sublingual: O Que a Administração Sublingual Pode Fazer

A administração de medicamentos sublingual e bucal ocupa um nicho farmacológico único: fármacos colocados sob a língua ou contra a bochecha são absorvidos diretamente pela rica rede vascular da mucosa oral, entrando na circulação sistêmica sem passar pelo trato gastrointestinal nem sofrer metabolismo hepático de primeira passagem. Esta revisão de Bahraminejad e Almoazen, da University of Tennessee Health Science Center, apresenta uma abrangente análise bibliométrica e científica desse campo entre 1950 e 2025, identificando quatro fases distintas de crescimento nas publicações com base no PubMed como fonte primária de dados, complementada pelo Scopus, Web of Science e documentos regulatórios da FDA, EMA e WHO.

A fase mais antiga (1950–1982) foi caracterizada por tentativas exploratórias em grande parte malsucedidas. A heparina sublingual falhou devido à absorção pouco confiável através de 30–40 camadas celulares até atingir a vasculatura da lâmina própria. A alfa-amilase bucal como anti-inflamatório foi abandonada em razão do grande tamanho da molécula e da permeabilidade mucosal desprezível. A cinética de absorção do propranolol pela via sublingual exibiu cinética de primeira ordem, porém com variabilidade significativa entre os indivíduos. Esses fracassos foram instrutivos, revelando os requisitos físico-químicos fundamentais — baixo peso molecular, lipofilia adequada e estabilidade no ambiente oral — que orientariam o desenvolvimento futuro.

A fase de crescimento exploratório (1983–1993) trouxe os primeiros grandes sucessos clínicos da área. A nitroglicerina sublingual e bucal tornou-se um dos pilares do tratamento da angina, com a NTG bucal (Susadrin) oferecendo liberação sustentada por várias horas, apesar do eventual fracasso comercial do produto. A nifedipina sublingual demonstrou eficácia de aproximadamente 98% no atingimento da pressão-alvo em emergências hipertensivas, enquanto o captopril sublingual proporcionou tempo menor para atingir a concentração de pico em comparação à administração oral. O verapamil bucal, apesar de biodisponibilidade oral de apenas 10–20%, alcançou perfis farmacocinéticos semelhantes aos da administração intravenosa. As pesquisas com opioides se intensificaram à medida que os clínicos buscavam alternativas às injeções para o controle da dor oncológica; a buprenorfina e o fentanil emergiram como candidatos promissores devido à sua alta lipofilia e à absorção mucosal favorável em condições de pH alcalino.

A fase de diversificação e descoberta (1994–2009) introduziu pequenas moléculas para o tratamento do transtorno por uso de opioides, ampliou os estudos farmacocinéticos em modelos animais e registrou as primeiras aprovações relevantes da FDA nesse campo. Promotores de penetração — incluindo ácidos graxos, sais biliares e surfactantes — foram estudados sistematicamente para superar a barreira mucosal lipofílica imposta a peptídeos e hormônios. Os coeficientes de permeabilidade de peptídeos como o hormônio liberador de tireotropina e a desmopressina mostraram-se significativamente inferiores aos de pequenas moléculas lipofílicas, quantificando o desafio. Patches mucoadesivos e comprimidos de liberação controlada capazes de administrar hormônios ao longo de 6–12 horas surgiram como soluções práticas para o problema da remoção salivar.

A fase de inovação e integração (2010–2025) representa a era tecnologicamente mais sofisticada. Sistemas baseados em nanopartículas, filmes mucoadesivos multicamadas e formulações pediátricas de dissolução rápida ampliaram consideravelmente o espectro terapêutico. Os produtos aprovados pela FDA incluem atualmente novas formulações de fentanil para dor oncológica irruptiva, produtos nasais e bucais de diazepam para resgate em crises convulsivas, buprenorfina sublingual para o transtorno por uso de opioides e sprays bucais de vitamina D3. A imunoterapia e a administração de vacinas pela mucosa oral representam uma aplicação de fronteira. A revisão observa que o tecido sublingual não queratinizado da mucosa oral é mais permeável do que o tecido bucal, tornando-o preferível para fármacos de início de ação rápido, ao passo que a mucosa bucal, relativamente imóvel, é mais adequada para sistemas mucoadesivos de liberação sustentada.

Do ponto de vista clínico, a revisão enfatiza que os candidatos a fármacos mais adequados para essa via compartilham propriedades essenciais: peso molecular abaixo de aproximadamente 500 Da, lipofilia adequada (log P 1–3), estabilidade no pH oral e baixa susceptibilidade enzimática. Os desafios persistentes incluem a pequena área de superfície absortiva, a diluição e a remoção contínuas pela saliva, o desconforto do paciente com dispositivos de retenção prolongada e a inadequação da via para pacientes com comprometimento cognitivo ou em coma. Os autores concluem que a administração sublingual e bucal representa uma alternativa clinicamente relevante e em crescimento às vias oral e parenteral, com particular pertinência para fármacos que requerem início de ação rápido, evitação da primeira passagem hepática ou desvio do trato gastrointestinal.