60% dos Resultados do Teste HER2 Mudam ao Trocar de Método em Câncer de Mama Metastático

A emergência do câncer de mama HER2-baixo como categoria terapêutica, após o marcante estudo DESTINY-Breast04, forçou equipes de oncologia em todo o mundo a reexaminar pontuações HER2 obtidas com ensaios mais antigos. Como o trastuzumabe deruxtecan (T-DXd) foi aprovado com base em testes realizados com o diagnóstico complementar Ventana 4B5, mulheres anteriormente pontuadas pelo Dako HercepTest precisam agora ser retestadas — e esta equipe japonesa se propôs a quantificar com que frequência esses retestes revelam um resultado diferente. As implicações clínicas são significativas: uma queda de IHC 2+ ou 1+ para IHC 0 pode retirar de uma paciente a elegibilidade para o T-DXd, enquanto uma elevação pode abrir inesperadamente o acesso ao medicamento.

Este estudo retrospectivo unicêntrico incluiu 84 pacientes (98,8% do sexo feminino, mediana de idade de 58 anos) no National Cancer Center Hospital de Tóquio, que realizaram pontuação pelo HercepTest seguida de reavaliação pelo 4B5 entre maio de 2023 e novembro de 2024. A maioria das amostras era proveniente de lesões metastáticas (71,4%) em vez de tumores primários (28,6%), e a grande maioria consistia em biópsias por agulha (84,5%) em vez de ressecções cirúrgicas (15,5%). Ambos os ensaios foram realizados em diferentes cortes do mesmo bloco de parafina com tecido fixado em formalina, e a pontuação foi estabelecida por consenso entre patologistas, seguindo as diretrizes ASCO/CAP 2018 para HER2.

O principal achado foi marcante: 60,7% das pacientes (51/84) apresentaram resultados discordantes entre os dois ensaios. A mudança mais frequente foi de HercepTest 2+ para 4B5 1+ (observada em 35 pacientes), seguida de 1+ para 0 (10 pacientes) e de 2+ para 0 (3 pacientes). Apenas uma minoria dos casos discordantes apresentou elevação na pontuação. De forma crítica, aproximadamente um quarto de todas as pacientes discordantes perdeu completamente o status HER2-baixo na reavaliação pelo 4B5, o que significa que não mais atenderiam aos critérios de elegibilidade do DESTINY-Breast04 para o T-DXd. Em contrapartida, um pequeno número de pacientes que originalmente pontuaram HER2 0 ou 1+ passou a ter status HER2-baixo ou superior pelo 4B5.

A regressão logística multivariável identificou dois preditores independentes de discordância: negatividade para receptor de progesterona (PgR) (OR 3,84, IC 95% 1,39–11,59, p=0,01) e coleta de amostra em sítio metastático em vez de primário (OR 3,77, IC 95% 1,14–13,67, p=0,03). O método de coleta da amostra (cirurgia vs. biópsia) e o intervalo entre a coleta da amostra e a coloração pelo 4B5 (ponto de corte de 500 dias, mediana de 561,5 dias) não atingiram significância estatística na análise multivariável, embora a pontuação inicial pelo HercepTest de 2+ fosse significativamente mais prevalente no grupo discordante (74,5% vs. 48,5%, p=0,03) na análise univariada.

Os autores discutem diversas razões biológicas e técnicas para a discordância. O HercepTest e o 4B5 diferem em seus clones de anticorpos, sistemas de detecção e protocolos de coloração, e o limite semiquantitativo entre IHC 0 e 1+ é notoriamente subjetivo. O tecido metastático também pode diferir biologicamente do tecido tumoral primário quanto à expressão de receptores, e amostras de biópsias de sítios metastáticos apresentam maior variabilidade pré-analítica. O achado de que tumores PgR-negativos apresentam maior probabilidade de discordância pode refletir heterogeneidade tumoral intrínseca ou uma associação biológica entre a perda de receptor hormonal e padrões alterados de expressão de HER2 no limiar de sensibilidade do ensaio. Os autores enfatizam que, no cenário do mundo real — em que o reteste ocorre meses ou anos após a biópsia inicial, frequentemente em um fragmento de tecido diferente —, as taxas de discordância podem ser ainda mais elevadas do que as observadas quando ambos os ensaios são realizados simultaneamente no mesmo bloco.