Longevity & AgingDeux cibles médicamenteuses de la leucémie, PRMT5 et LSD1, s'associent pour pousser les cellules de la LAM à se différencier et à mourir
Les cellules de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) ne parviennent pas à mûrir et continuent de se multiplier. Des chercheurs ont mené un criblage chimique afin d'identifier des médicaments agissant en synergie avec l'inhibition de PRMT5, une approche efficace contre la LMA mais toxique lorsqu'elle est poussée trop loin. Ils ont constaté que les inhibiteurs de LSD1 agissent en forte synergie avec les inhibiteurs de PRMT5 dans plusieurs lignées cellulaires de LMA ainsique chez la souris. Associés, les deux médicaments ont déclenché une différenciation myéloïde, ralenti la division cellulaire et induit une apoptose dépendante de p53. L'inhibition de PRMT5 a modifié l'épissage de *MDM4*, ce qui a accru l'activité de p53, tandis que l'inhibition de LSD1 a principalement modifié l'expression des gènes. L'équipe a ensuite conçu six molécules hybrides, premières de leur catégorie, qui bloquent les deux enzymes. Le composé principal, MC4455, a reproduit dans les cellules les effets de l'association sur l'expression des gènes, l'épissage et la différenciation. Ces résultats sont précliniques, mais ils laissent entrevoir une nouvelle façon de traiter la LMA.
