Longevity & AgingLe GDF10 apaise les cellules hépatiques responsables de la formation de cicatrices et inverse la fibrose chez la souris
La fibrose hépatique détermine l'évolution de la MASH, pourtant aucun médicament approuvé ne la cible directement. Cette étude préclinique s'est intéressée à GDF10, un membre de la superfamille du TGF-β présent principalement dans les cellules stellaires hépatiques (HSC), les cellules qui produisent le tissu cicatriciel. Son expression diminuait à mesure que la fibrose s'aggravait, dans des modèles murins comme dans des foies cirrhotiques humains. L'augmentation de Gdf10 à l'aide de vecteurs AAV, dans des modèles de MASH induite par l'alimentation et de fibrose induite par le CCl4, a réduit le dépôt de collagène, les enzymes hépatiques (ALT/AST) et les gènes fibrogéniques, sans modifier le métabolisme du glucose ni des lipides. Sur le plan mécanistique, GDF10 entre en compétition avec le TGF-β1 pour le récepteur 2 du TGF-β, ce qui limite l'activation de SMAD2/3 et pousse les HSC activées vers un état quiescent, moins glycolytique. L'équipe a également mis au point des nanoparticules lipidiques ciblant le foie, chargées d'ARNm de Gdf10, qui ont atteint les HSC et inversé la fibrose dans plusieurs modèles animaux. Ces résultats sont précliniques et nécessitent une validation chez l'humain.
