Vos bactéries intestinales pourraient déterminer si vos médicaments fonctionnent

Des personnes qui prennent le même médicament à la même dose réagissent souvent de manière très différente, et la génétique n'explique qu'une partie de cet écart. Cette revue narrative soutient que le microbiote intestinal, qui contient environ 100 fois plus de gènes que le génome humain, agit comme un organe métaboliquement actif qui influence le comportement des médicaments. Le métabolisme microbien des médicaments est connu depuis environ 90 ans, mais ses implications cliniques pour la médecine personnalisée ne commencent à être cartographiées que maintenant.

Les auteurs répartissent les interactions entre médicaments et microbiote en trois mécanismes. La biotransformation directe fait appel à des enzymes bactériennes, surtout hydrolytiques et réductrices, pour activer des promédicaments, inactiver des médicaments ou créer des composés toxiques. Parmi les exemples : Eggerthella lenta convertit la digoxine en dihydrodigoxine inactive, et Enterococcus faecalis convertit la lévodopa en dopamine avant qu'elle n'atteigne le cerveau. Mycoplasma hyorhinis active la capécitabine. Les effets indirects passent par les voies de l'hôte : chez des souris axéniques, la biodisponibilité et la demi-vie du midazolam étaient environ quatre fois plus élevées que chez des souris conventionnelles, en lien avec une activité réduite de CYP3A.

Le troisième mécanisme, la bioaccumulation, est peut-être sous-estimé. Un criblage a testé 15 médicaments contre 25 souches intestinales courantes et a identifié 70 interactions médicament-bactérie, dont 29 nouvelles ; la plupart de ces nouvelles interactions impliquaient une accumulation des médicaments à l'intérieur des bactéries. La duloxétine, par exemple, est absorbée par plusieurs Bacteroides et d'autres espèces, ce qui pourrait réduire sa disponibilité. La simvastatine est à la fois transportée dans des cellules probiotiques et en partie transformée par des enzymes bactériennes. Les métabolites microbiens peuvent aussi entrer en compétition avec les médicaments : le p-crésol issu de Clostridium rivalise avec le paracétamol pour la sulfotransférase, ce qui oriente celui-ci vers des métabolites toxiques.

La revue relie ensuite les profils du microbiote à la réponse dans six classes de médicaments. Pour l'immunothérapie anti-PD-1/PD-L1, une diversité plus élevée prédisait une meilleure réponse, mais les taxons favorables différaient selon la tumeur : Ruminococcaceae dans le mélanome, les lactobacilles dans le cancer gastrique, et Akkermansia muciniphila ainsi que Ruminococcaceae dans le carcinome hépatocellulaire. Chez la souris, des greffes fécales issues de répondeurs ont amélioré l'effet du blocage de PD-1. La chimiothérapie a montré des schémas similaires. A. muciniphila et l'acide désoxycholique d'origine microbienne ont renforcé FOLFOX chez la souris, et les antibiotiques ont affaibli l'efficacité du 5-fluorouracile. Pour l'irinotécan, la β-glucuronidase bactérienne provoque la diarrhée, et des mélanges de Lactobacillus l'ont réduite chez la souris.

Pour les antidépresseurs, c'est une diversité plus élevée qui distinguait le plus systématiquement les répondeurs aux ISRS, les répondeurs à l'escitalopram étant enrichis en producteurs de butyrate tels que Faecalibacterium prausnitzii. Pour les statines, deux cohortes américaines ont observé une meilleure baisse du LDL chez les personnes dont le microbiote était riche en Bacteroides et moins diversifié. Une étude menée dans l'est de la Chine a constaté que les répondeurs avaient davantage de Lactobacillus et de Bifidobacterium, qui produisent la bile salt hydrolase et pourraient orienter le cholestérol vers la synthèse des acides biliaires. Les antibiotiques ont atténué les effets de la rosuvastatine chez le rat. Le tableau mentionne également une réponse aux médicaments de type GLP-1 liée à Roseburia inulinivorans, Bacteroides dorei et Prevotella copri, ainsi que la dégradation in vitro du quinapril par Coprococcus comes.

Les auteurs insistent sur d'importantes réserves. Les taxons associés à la réponse sont souvent contradictoires d'une étude à l'autre, de sorte que la fonction (par exemple les voies du butyrate ou du tryptophane) pourrait compter davantage que les noms d'espèces. Les preuves directes chez l'humain d'effets microbiens sur les enzymes hépatiques font défaut, les preuves mécanistiques dans le cancer du poumon sont minces, et la polymédication ainsi que les comorbidités faussent les données observationnelles. Le résumé aborde aussi les effets des médicaments non antibiotiques sur la diversité microbienne et la résistance aux antimicrobiens, et compare des modèles expérimentaux, des chémostats aux études cliniques. Les probiotiques, les prébiotiques et la FMT sont présentés comme des outils possibles, mais encore non démontrés.