Votre ADN pourrait prédire l'efficacité des médicaments GLP-1 contre l'obésité pour vous

L'obésité touche environ 40 % des adultes américains et augmente considérablement le risque de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires. L'émergence récente des agonistes des récepteurs GLP-1 — le sémaglutide (Ozempic/Wegovy) et le double agoniste GLP-1/GIP tirzépatide (Mounjaro/Zepbound) — a transformé la pharmacothérapie de l'obésité, mais l'énorme variabilité individuelle, tant sur la perte de poids que sur les effets secondaires, reste mal expliquée. Cette étude visait à déterminer si la génétique rend compte d'une partie significative de cette variabilité.

À partir d'une cohorte de recherche 23andMe, les investigateurs ont étudié 27 885 participants ayant déclaré utiliser au moins un médicament GLP-1 pour perdre du poids entre août 2024 et août 2025. Les participants étaient majoritairement des femmes (82 %), d'un âge médian de 52 ans, principalement d'ascendance européenne (78 %), avec un IMC médian avant traitement de 35,1 kg/m². La perte de poids médiane déclarée était de 11,3 kg (11,7 % du poids initial) sur environ 8,3 mois. Les utilisateurs de tirzépatide ont perdu significativement plus d'unités d'IMC que les utilisateurs de sémaglutide (médiane −4,75 vs −3,71 kg/m²). Les facteurs prédicteurs non génétiques, notamment le sexe, le type de médicament, la dose, la durée du traitement, le statut diabétique de type 2 et l'ascendance, expliquaient collectivement environ 21 % de la variance du pourcentage de variation de l'IMC.

Pour la GWAS portant sur l'efficacité en termes de perte de poids (n = 15 237), l'étude a identifié un locus significatif à l'échelle du génome sur le chromosome 6, hébergeant un variant faux-sens dans GLP1R (P = 2,9 × 10⁻¹⁰). Chaque copie de l'allèle effet était associée à une perte de poids supplémentaire de −0,76 kg, fournissant une preuve génétique directe que la variation naturelle du récepteur propre du médicament module la réponse thérapeutique. Concernant les nausées et vomissements liés aux médicaments GLP-1, les chercheurs ont identifié des associations significatives au niveau des loci GLP1R et GIPR. Fait crucial, l'association avec GIPR était entièrement restreinte aux utilisateurs de tirzépatide — ce qui est cohérent avec le double mécanisme du tirzépatide engageant le récepteur GIP — et était absente chez les utilisateurs de sémaglutide, conférant une forte plausibilité biologique à cette observation.

Ces variants génétiques ont été intégrés dans des modèles prédictifs plus larges, associés à des variables cliniques et démographiques, puis validés dans un jeu de données issu de dossiers médicaux électroniques (DME) comprenant 909 participants. La perte de poids autodéclarée était raisonnablement corrélée aux résultats enregistrés dans les DME (r de Pearson = 0,57), bien que les données autodéclarées aient eu tendance à surestimer la perte de poids, probablement en raison d'un biais de mémorisation et de différences dans la composition des cohortes. Le modèle combiné a démontré sa capacité à stratifier les patients selon l'efficacité attendue et le risque d'effets secondaires, illustrant une voie concrète vers une orientation pharmacogénétique en médecine de l'obésité.

Ces résultats sont significatifs pour plusieurs raisons. Ils confirment que la variation au niveau des cibles moléculaires des médicaments GLP-1 — GLP1R et GIPR — influence directement les résultats cliniques, reflétant les découvertes pharmacogénétiques observées dans d'autres classes thérapeutiques. Ils suggèrent également que le profil génétique d'un patient pourrait un jour orienter le choix du médicament (sémaglutide vs tirzépatide), la stratégie posologique et le conseil relatif à la probabilité d'effets secondaires, représentant ainsi une étape fondatrice vers la médecine de précision pour l'une des classes médicamenteuses les plus prescrites de l'histoire.