La reprogrammation par les facteurs Yamanaka restaure la mémoire et la synchronie cérébrale chez des souris atteintes d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer (MA) touche des dizaines de millions de personnes dans le monde, et les thérapies actuelles restent en grande partie symptomatiques. Le vieillissement étant le principal facteur de risque de la MA, les stratégies visant à inverser le dysfonctionnement cellulaire lié à l'âge suscitent un vif intérêt. La reprogrammation partielle par les facteurs de Yamanaka (Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc — collectivement OSKM) a montré des résultats prometteurs dans l'inversion des marqueurs du vieillissement cellulaire, mais ses effets spécifiques sur la physiologie neuronale et la pathologie d'Alzheimer étaient mal caractérisés. Cette étude de l'Université de Barcelone a directement comblé cette lacune en restreignant l'expression d'OSKM aux neurones hippocampiques matures dans un modèle de tauopathie bien validé.

L'équipe a d'abord établi que l'expression des facteurs de Yamanaka modifie l'électrophysiologie neuronale. Des enregistrements en patch-clamp ex vivo réalisés sur des neurones CA1 hippocampiques de souris i4F traitées à la doxycycline (0,2 mg/mL, 3 jours/semaine pendant 6 mois) ont montré une augmentation significative de la fréquence des courants postsynaptiques excitateurs spontanés (sEPSCs ; test t non apparié, t=2,055, df=34, p=0,047, n=17–19 neurones/groupe), sans modification du potentiel de membrane au repos. À l'aide de la plateforme Modular Neuronal Network (MoNNets) — des neurones primaires organisés en neurosphères exprimant l'indicateur calcique GCaMP6s — l'induction des facteurs de Yamanaka a systématiquement augmenté le taux d'activité moyen (F(1,1359)=60,5, p<0,0001), la durée moyenne des pics (F(1,1342)=76,22, p<0,0001), et surtout, la synchronie neuronale par paires (F(1,1342)=259,8, p<0,0001), l'effet le plus robuste et le plus cohérent observé.

Pour l'étude in vivo, des souris i4F ont été croisées avec des souris tauopathiques P301S afin de générer des animaux i4F-P301S. Un AAV codant pour une rtTA sous contrôle du promoteur SYN1 a été injecté dans l'hippocampe dorsal de souris âgées de 8 semaines, et la doxycycline a été administrée des semaines 12 à 36 (3 jours sous traitement, 4 jours sans). À 8 mois, les souris ont subi des tests comportementaux. Chez les souris mâles, l'induction des facteurs de Yamanaka a significativement restauré la mémoire spatiale dans le labyrinthe en Y (effet de groupe F(1,35)=10,82, p=0,0023) et amélioré la mémoire associative de la peur dans des paradigmes de conditionnement à la peur (effet d'interaction F(1,35)=5,173, p=0,0292). Ces améliorations cognitives n'ont pas été observées chez les souris femelles, révélant un effet clairement dépendant du sexe que les auteurs attribuent à de potentielles différences hormonales ou épigénétiques de base. Les trajectoires de poids corporel et l'activité locomotrice ont également été affectées par le génotype, les mâles P301S présentant des déficits locomoteurs partiellement restaurés par la reprogrammation.

Sur le plan histologique et moléculaire, la pathologie Tau a été réduite chez les souris P301S reprogrammées, et les marqueurs du vieillissement épigénétique ont été partiellement restaurés. Des analyses protéomiques ont révélé que la reprogrammation restaurait la composition des macro-complexes des récepteurs NMDA, notamment des sous-unités clés (GluN2A/GluN2B codées par <em>GRIN2A</em>/<em>GRIN2B</em>) et le facteur de risque génétique de la MA PYK2 (<em>PTK2B</em>). PYK2 est une tyrosine kinase non réceptrice qui interagit avec Tau et participe à la signalisation dépendante des NMDAR, notamment la régulation de GSK3β, qui induit l'hyperphosphorylation de Tau. La restauration de ces complexes était corrélée à la récupération de la synchronie neuronale hippocampique altérée observée in vivo chez les souris P301S. Des marqueurs gliaux (astrocytes et microglie) ont également été évalués, offrant une vision plus globale du contexte neuroinflammatoire.

L'étude comporte des mises en garde importantes : toutes les expériences ont été réalisées sur des souris, et la transposition de la reprogrammation par OSKM à l'humain nécessite des systèmes d'administration sûrs et spécifiques aux types cellulaires, ainsi qu'un profilage rigoureux de la sécurité à long terme. La restauration comportementale dépendante du sexe est intrigante, mais n'est pas expliquée sur le plan mécanistique. L'étude a utilisé un modèle de tauopathie (P301S) plutôt qu'un modèle complet de MA combinant amyloïde et tau, ce qui limite la généralisabilité à l'ensemble du spectre pathologique de la MA. Néanmoins, la convergence des données — électrophysiologie, imagerie calcique, comportement, protéomique et épigénétique — constitue un argumentaire mécanistique convaincant selon lequel une reprogrammation partielle ciblée, agissant par la restauration des complexes NMDAR et la récupération de la synchronie neuronale, pourrait représenter une stratégie modificatrice de la maladie viable pour la maladie d'Alzheimer.