Pourquoi la ménopause augmente le risque de maladie d'Alzheimer : une enzyme clé pourrait détenir la réponse

La maladie d'Alzheimer touche beaucoup plus souvent les femmes que les hommes. Les femmes représentent près des deux tiers des patients, et cet écart persiste même après prise en compte de leur plus grande espérance de vie. La chute brutale de la 17β-estradiol à la ménopause est un suspect de premier plan, mais les étapes moléculaires reliant la perte hormonale à l'accumulation d'amyloïde et à l'inflammation cérébrale restaient floues. Cette étude, menée par la Chongqing Medical University et ses collaborateurs, visait à identifier l'un de ces maillons.

L'équipe a utilisé des souris 5xFAD femelles, qui développent une pathologie amyloïde agressive, et leur a retiré les ovaires (OVX) afin de modéliser la privation d'œstrogènes postménopausique. Des souris ayant subi une opération simulée ont servi de témoins, et la réussite de la chirurgie a été vérifiée par cytologie vaginale et dosage de l'estradiol sérique. Vers l'âge de 6 mois, soit environ 4 mois après l'intervention, les souris ont été testées en champ ouvert, au labyrinthe en Y, en conditionnement de peur et au labyrinthe aquatique de Morris. Les cerveaux ont été analysés : plaques par coloration X34 sur dix coupes par souris, Aβ par détection de molécules uniques, ainsi que microglies, astrocytes et marqueurs synaptiques.

Selon l'article, l'OVX a nettement aggravé la pathologie amyloïde, les performances cognitives et la neuroinflammation, et réduit les marqueurs synaptiques. Pour déterminer si les récepteurs des œstrogènes étaient en cause, les auteurs ont administré à d'autres souris 5xFAD femelles du tamoxifène ou du fulvestrant, tous deux à 100 mg/kg par semaine de 2 à 8 mois d'âge (24 injections), contre un véhicule à l'huile de maïs. Le blocage pharmacologique de la signalisation des récepteurs des œstrogènes a reproduit les effets de l'OVX, ce qui plaide en faveur d'une dépendance aux voies des récepteurs des œstrogènes plutôt que d'un effet chirurgical non spécifique.

Pour identifier les moteurs moléculaires, les chercheurs ont réalisé un séquençage d'ARN sur noyaux isolés (single-nucleus RNA sequencing) du tissu hippocampique. La privation d'œstrogènes a reprogrammé la transcription dans de nombreux types cellulaires. Deux gènes se sont distingués par leur surexpression : ApoE, le facteur de risque génétique le plus connu de la maladie d'Alzheimer tardive, et Ctss, qui code la protéase lysosomale cathepsine S. La CTSS neuronale peut être sécrétée et cliver la chimiokine CX3CL1, ce qui favorise le recrutement et l'activation des microglies dépendants de CX3CR1. Cela suggérait un axe œstrogènes–CTSS–microglies. L'équipe a également étudié des microglies primaires traitées avec 200 nM d'estradiol, avec des tests de phagocytose et un séquençage d'ARN en masse (bulk RNA-seq).

L'expérience décisive était génétique. Le croisement de souris 5xFAD avec des souris knockout pour Ctss a produit des animaux 5xFAD;Ctss+/– dont la CTSS était réduite d'environ moitié. Cette réduction partielle a empêché l'accumulation d'Aβ, l'activation gliale et le déclin synaptique induits par l'OVX. Les auteurs concluent que la CTSS est un médiateur en aval essentiel de la pathologie liée à la carence en œstrogènes. Ils la proposent comme cible thérapeutique candidate pour réduire le risque d'Alzheimer chez les femmes ménopausées.

Plusieurs réserves s'imposent. Il s'agit d'une étude chez la souris, dans un modèle de surexpression amyloïde, et l'ablation chirurgicale des ovaires est beaucoup plus brutale que la ménopause chez l'humain. La réduction de la CTSS était globale et hétérozygote plutôt que spécifique aux neurones, et aucune donnée humaine ni traitement par inhibiteur de la CTSS n'a été présenté. Les sections de résultats n'étaient pas disponibles dans le texte fourni ; ce résumé ne rapporte donc ni tailles d'effet ni valeurs p précises.