Pourquoi la médecine cardiovasculaire doit être repensée à partir de la biologie des femmes

Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de décès chez les femmes. Les femmes vivent aussi plus longtemps que les hommes, mais elles sont plus susceptibles de développer des maladies chroniques et de vivre avec un handicap de longue durée. Malgré cela, les paradigmes de diagnostic, de prédiction du risque et de traitement reposent principalement sur des études où les hommes sont surreprésentés. Cette Perspective de Nature Medicine, rédigée par des équipes d'Utrecht, de Paris et de l'UCLA, soutient que combler cet écart exige de comprendre la biologie liée au sexe, et pas seulement d'inclure davantage de femmes dans les essais.

Les auteurs décrivent un cercle vicieux d'inégalités qui s'auto-entretient. Les femmes présentent plus souvent des symptômes atypiques tels que nausées, fatigue et douleur entre les omoplates. Elles ont plus souvent une athérosclérose diffuse et une érosion de plaque, que l'imagerie conventionnelle détecte mal. La troponine de base est plus basse chez les femmes, si bien que des seuils uniques peuvent masquer une lésion. Des seuils spécifiques au sexe reclassent environ cinq fois plus de femmes que d'hommes, mais les écarts de traitement et de résultats persistent. Les femmes sont sous-représentées dans les essais par rapport à la prévalence de la maladie et abandonnent plus souvent, fréquemment en raison d'effets indésirables des médicaments. Les essais manquent alors de puissance pour tirer des conclusions stratifiées selon le sexe.

La physiologie diffère également. Les femmes ont une masse cardiaque inférieure d'environ 26 % et une masse ventriculaire gauche inférieure d'environ 34 %, ainsi qu'une fraction d'éjection supérieure d'environ 2 à 7 %. Elles présentent aussi une durée du QRS plus courte de 4 à 10 ms, un intervalle QT plus long et des artères coronaires épicardiques plus petites, même après ajustement sur la corpulence. Un flux sanguin myocardique de repos plus élevé abaisse la réserve de flux coronaire mesurée, sans résistance microvasculaire plus défavorable. Les auteurs proposent qu'une contrainte de cisaillement plus élevée puisse favoriser des plaques diffuses, fibreuses et sujettes à l'érosion. Ils soulignent que cette hypothèse n'est pas encore établie. Les complications de la grossesse et la ménopause ajoutent un risque tout au long de la vie.

Les affections à prédominance féminine illustrent le manque de données. La dissection spontanée de l'artère coronaire représente 1 à 4 % des syndromes coronariens aigus, mais jusqu'à 35 % des infarctus chez les femmes de moins de 50 ans, avec une récidive d'environ 10 %. Le syndrome de Takotsubo touche des femmes dans jusqu'à 90 % des cas, avec une mortalité hospitalière de 2 à 5 % et une récidive de 5 à 10 %. Environ 30 à 50 % des personnes souffrant d'angine de poitrine n'ont pas de maladie coronarienne obstructive, et les explorations invasives retrouvent des troubles vasomoteurs chez 70 à 90 % d'entre elles. Les traitements de ces affections sont en grande partie extrapolés à partir de la maladie obstructive.

Les réponses au traitement semblent aussi varier selon le sexe. Les femmes pourraient bénéficier de doses plus faibles d'inhibiteurs de l'ECA et d'ARA II. Dans l'étude REBOOT, les bêta-bloquants étaient associés à un risque supérieur de 45 % de décès, de nouvel infarctus ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque chez les femmes ayant une fraction d'éjection préservée après un infarctus du myocarde. Des analyses en sous-groupes suggèrent que le sacubitril–valsartan pourrait être plus bénéfique aux femmes qu'aux hommes atteints d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (HFpEF) sur les critères composites d'insuffisance cardiaque, bien que cela relève de la génération d'hypothèses. La thérapie de resynchronisation cardiaque aide les femmes à des durées de QRS plus courtes (130–149 ms) que les hommes. Les femmes ne reçoivent qu'environ 20 à 25 % des dispositifs d'assistance ventriculaire gauche, et elles présentent davantage de complications hémorragiques et d'accidents vasculaires cérébraux.

La feuille de route proposée couvre plusieurs domaines. Les travaux précliniques devraient inclure les deux sexes et utiliser des modèles tels que les Four Core Genotypes. Ils devraient employer des milieux sans rouge de phénol et réaliser le caryotypage des lignées d'iPSC. Les approches multi-omiques devraient servir à identifier des mécanismes spécifiques au sexe ; par exemple, une large part des protéines circulantes (environ 70 % selon les données rapportées) diffère en abondance entre les femmes et les hommes, et la signalisation du TGF-β est une voie candidate. Les seuils des biomarqueurs devraient tenir compte du sexe, et les dispositifs devraient être réutilisés ou repensés pour l'anatomie féminine, comme le réducteur du sinus coronaire et les échafaudages pour la SCAD. Les essais nécessitent un recrutement tenant compte du sexe et des analyses stratifiées selon le sexe prédéfinies, avec une émulation d'essai cible pour les traitements existants. S'agissant d'une Perspective, il s'agit d'une synthèse narrative et non d'une revue systématique, et plusieurs mécanismes restent des hypothèses.