Le récepteur de la vitamine D régule la spermidine pour protéger les ovaires du déclin lié à l'âge

Le vieillissement ovarien, causé par la perte de quantité et de qualité des follicules, est à l'origine de l'infertilité, du déclin hormonal et d'un risque accru d'ostéoporose, de maladies cardiovasculaires et de neurodégénérescence chez les femmes. Malgré son importance, le dialogue moléculaire reliant les facteurs de transcription, le métabolisme et l'épigénétique dans ce processus est resté mal compris. Cette étude, publiée dans l'International Journal of Biological Sciences, identifie un axe jusqu'alors méconnu — VDR→spermidine→DNMTs→méthylation de p53 — comme mécanisme central régissant le vieillissement des cellules de la granulosa (CG) et la fonction ovarienne.

En utilisant la prédiction de facteurs de transcription par HOMER sur des données de RNA-seq ovarien provenant de souris jeunes comparées à des souris âgées, les auteurs ont identifié VDR comme le principal candidat régulateur. La qPCR et le western blot ont confirmé que l'ARNm et la protéine Vdr étaient significativement réduits dans les ovaires âgés, tandis que les marqueurs de sénescence p53 et p21 étaient élevés. L'immunohistochimie multiplexée a montré que Vdr est principalement exprimé dans les CG (et non dans les ovocytes ou les cellules thécales), et que son expression diminue progressivement des souris jeunes aux souris d'âge moyen puis âgées, accompagnée d'une augmentation de p21 et d'une baisse de Ki67. Fait important, les taux sériques de vitamine D ne différaient pas significativement entre les souris jeunes et celles de 10 mois, et le traitement exogène par 1,25(OH)2D n'a pas régulé à la hausse l'expression de Vdr, ce qui suggère que la perte de VDR liée à l'âge est indépendante du ligand.

Pour établir la causalité, l'équipe a généré des souris knockout conditionnel de Vdr spécifique aux cellules de la granulosa (cVKO) via Cre-loxP, ainsi qu'une lignée cellulaire humaine de type granulosa KGN avec knockout de VDR (VKO) via CRISPR-Cas9. Les deux modèles ont présenté une sénescence cellulaire accélérée (confirmée par la coloration SA-β-gal), une augmentation de p21, une réduction de Ki67 et une fonction mitochondriale sévèrement altérée. Les mesures du OCR ont révélé une diminution de la respiration basale, de la respiration liée à l'ATP et de la capacité respiratoire maximale dans les CG cVKO. Le nombre de mitochondries, le potentiel de membrane et la teneur en ADN mitochondrial (mtDNA) ont tous diminué significativement, parallèlement à une réduction de la phosphorylation de AMPK et de la protéine PGC-1α, indiquant une perturbation de la biogenèse mitochondriale. La protéine de fusion Mfn2 était sous-exprimée et la protéine de fission Drp1 était surexprimée, reflétant des mitochondries fragmentées et dysfonctionnelles.

Le profilage transcriptomique et métabolomique intégré des cellules VKO par rapport aux cellules WT a révélé que la perte de VDR perturbe le plus nettement le métabolisme des polyamines. Les taux de spermidine (SPD) étaient nettement réduits, et l'immunoprécipitation de la chromatine a confirmé que VDR se lie directement au promoteur de ODC1 — l'enzyme limitante de la biosynthèse de novo de SPD — et active sa transcription. Avec ODC1 supprimé, la SPD a chuté et la SAM a été détournée vers sa forme décarboxylée (dcSAM), un puissant inhibiteur des ADN méthyltransférases. L'activité des DNMT a diminué dans les cellules VKO, entraînant une hypométhylation du promoteur de p53, une transcription élevée de p53 et une induction en aval de p21 — maintenant les CG dans un état de sénescence.

Les expériences de sauvetage constituent la partie la plus significative d'un point de vue thérapeutique. La supplémentation des souris cVKO en SPD ou en SAM a normalisé les marqueurs de sénescence des cellules de la granulosa, restauré la fonction mitochondriale, amélioré les taux sériques d'estradiol et d'hormone anti-Müllerienne (AMH), et favorisé le développement folliculaire. Chez des souris naturellement âgées (12 mois), la supplémentation en SPD et en SAM a réduit la sénescence ovarienne, augmenté le nombre de follicules antraux, amélioré les profils hormonaux et — de manière cruciale — prolongé la fenêtre de fertilité, les souris âgées traitées produisant plus de petits par portée que les souris âgées non traitées. Ces résultats positionnent la SPD et la SAM comme des candidats nutritionnels accessibles, disponibles par voie orale, pour protéger la longévité ovarienne.

Les limites incluent la nature essentiellement préclinique de ce travail, aucune donnée clinique humaine n'étant encore disponible. L'étude s'est concentrée spécifiquement sur les cellules de la granulosa, et il reste à déterminer si le même axe VDR-SPD-DNMTs opère dans d'autres types cellulaires ovariens ou dans d'autres tissus féminins. Néanmoins, la chaîne mécanistique — d'un récepteur nucléaire en déclin à une perturbation de la synthèse des polyamines jusqu'à la dérépression épigénétique de la sénescence — est inhabituellement complète et offre de multiples points d'intervention pour une future traduction clinique.