La protéine VGLL4 protège le cartilage articulaire et pourrait devenir une cible thérapeutique contre l'arthrose

L'arthrose (OA) touche des centaines de millions de personnes dans le monde et ne dispose actuellement d'aucune thérapie modificatrice de la maladie. Le cartilage hyalin qui amortit les articulations repose sur une matrice extracellulaire (ECM) finement équilibrée, riche en collagène de type II et en aggrécan ; lorsque cet équilibre bascule vers le fibrocartilage, la fonction articulaire se détériore de manière irréversible. La compréhension des régulateurs moléculaires qui maintiennent l'homéostasie de l'ECM est donc une priorité pour la médecine musculo-squelettique axée sur la longévité.

L'étude a débuté par un séquençage de l'ARN en cellule unique de cartilage articulaire murin et humain, qui a révélé que VGLL4 — un cofacteur transcriptionnel de la voie Hippo — est le membre dominant de la famille VGLL exprimé dans toutes les sous-populations de chondrocytes. À l'aide de souris rapportrices Vgll4-eGFP, les auteurs ont documenté une diminution d'environ 50 % de l'expression de VGLL4 après sept mois de vieillissement, ainsi qu'une chute plus marquée six semaines après une chirurgie de déstabilisation du ménisque médial (DMM), un modèle standard d'OA, corrélée directement avec l'aggravation des scores histologiques OARSI.

Des souris knockout conditionnelles spécifiques aux chondrocytes (Col2-CreERT2 ; Vgll4fl/fl) ont développé spontanément une désorganisation de l'ECM, une élévation du collagène de type I, une déplétion du collagène de type II et de l'aggrécan, ainsi qu'une OA progressive — des phénotypes nettement aggravés par la chirurgie DMM. Les analyses transcriptomiques et de voies de signalisation du cartilage Vgll4−/− ont identifié une régulation à la baisse généralisée des gènes de biosynthèse du collagène et de l'élastine, confirmant VGLL4 comme un régulateur anabolique global de la matrice cartilagineuse.

Le mécanisme moléculaire repose sur un nouveau complexe ternaire : VGLL4 interagit avec TEAD4 via des interactions π-stacking (résidus H240/F241 de VGLL4 avec F337/F373 de TEAD4), tandis que TEAD4 se lie simultanément à SMAD3 par des liaisons hydrogène et des contacts hydrophobes (E263/D266/Q269/H427 de TEAD4 avec K81/F260 de SMAD3). Ce complexe VGLL4-TEAD4-SMAD3 co-occupe les promoteurs des gènes de l'ECM et stimule leur transcription de manière synergique. Des mutations ponctuelles perturbant l'une ou l'autre interface ont aboli l'activité transcriptionnelle et le bénéfice thérapeutique, prouvant que ces interactions sont fonctionnellement indispensables.

Sur le plan thérapeutique, l'injection intra-articulaire d'un virus adéno-associé (AAV) portant soit VGLL4 soit SMAD3 a considérablement atténué la pathologie OA chez les souris DMM, restaurant l'épaisseur du cartilage, la composition de l'ECM et les scores histologiques vers les niveaux des animaux témoins. Les constructions AAV mutantes incapables de former le complexe n'ont fourni aucune protection. Ces résultats désignent l'axe VGLL4-TEAD4-SMAD3 comme une cible médicamenteuse ou de thérapie génique exploitable pour l'OA et potentiellement pour d'autres pathologies de fibrose cartilagineuse.