L'uridine inverse le vieillissement reproductif chez la souris en bloquant la ferroptose dans les ovocytes

Au fur et à mesure que les femmes retardent de plus en plus leur maternité, le déclin lié à l'âge de la qualité des ovocytes et de la réserve ovarienne représente un défi clinique croissant. Les technologies de procréation médicalement assistée deviennent moins efficaces à mesure que l'âge maternel avance, en grande partie parce qu'elles ne peuvent pas inverser la détérioration fondamentale de la biologie ovocytaire. Comprendre les facteurs métaboliques de ce déclin est donc essentiel pour développer des interventions efficaces.

Cette étude a débuté par une réanalyse de données métabolomiques ovariennes existantes issues de souris jeunes et âgées, qui a révélé une réduction marquée de l'uridine et de ses métabolites pyrimidiniques en aval dans les ovaires âgés. Les chercheurs ont ensuite administré des injections intrapéritonéales quotidiennes d'uridine (optimisées à 10 mg/mL) à des souris femelles âgées (48–56 semaines) pendant dix jours. La LC-MS/MS ciblée a confirmé que les niveaux d'uridine dans le plasma et les tissus ovariens étaient significativement restaurés. De manière cruciale, les souris âgées traitées ont présenté une augmentation de 74 % de la taille des portées (médiane 5,44 vs 3,13 petits), démontrant une amélioration significative de la fertilité.

Au niveau ovocytaire, la supplémentation en uridine a significativement restauré plusieurs marqueurs caractéristiques du vieillissement reproductif. Les taux d'extrusion du premier globule polaire se sont améliorés, la fragmentation ovocytaire a diminué, et le nombre d'ovocytes ovulés avec succès a augmenté. Les taux d'anomalies du fuseau sont passés de ~56 % à ~30 %, les taux de mauvais alignement chromosomique ont chuté de ~52 % à ~23 %, et la fréquence de l'aneuploïdie a été significativement réduite. L'uridine a également amélioré les taux de fécondation et le développement embryonnaire précoce — les taux de formation des blastocystes ainsi que les scores de qualité se sont tous deux améliorés. Des expériences in vitro ont confirmé que ces bénéfices étaient des effets directs sur les ovocytes, et non secondaires à des modifications systémiques.

Pour élucider le mécanisme moléculaire, l'équipe a réalisé une analyse microtranscriptomique mono-ovocytaire, qui a mis en évidence la suppression de la ferroptose et l'amélioration de la fonction mitochondriale comme principales voies modulées par l'uridine. Les marqueurs de la ferroptose — notamment la peroxydation lipidique (4-HNE), l'accumulation de fer et les espèces réactives de l'oxygène — étaient élevés dans les ovocytes âgés et significativement réduits après le traitement à l'uridine. Le potentiel de membrane mitochondriale et la production d'ATP ont également été restaurés. En utilisant la cartographie par protéolyse limitée et petites molécules (LiP-SMap) et la co-immunoprécipitation, les chercheurs ont identifié la poly(rC)-binding protein 1 (PCBP1) comme cible de liaison directe de l'uridine. PCBP1 est connue pour réguler l'homéostasie intracellulaire du fer et la ferroptose ; l'extinction de PCBP1 par ARNsi a aboli les effets protecteurs de l'uridine, confirmant son rôle de médiateur essentiel.

Ces résultats établissent un nouvel axe mécanistique — déclin de l'uridine → altération de la fonction PCBP1 → ferroptose non contrôlée → détérioration ovocytaire — comme facteur du vieillissement reproductif. Ils positionnent également la supplémentation en uridine comme une intervention candidate sûre et accessible. Il est important de noter que l'uridine est déjà utilisée en clinique pour certains troubles métaboliques, ce qui pourrait faciliter sa transposition à l'usage humain. Cependant, l'étude est entièrement réalisée chez la souris, et il reste à démontrer si des déficits équivalents en uridine existent dans les ovaires humains vieillissants, et si une supplémentation produirait des bénéfices comparables.