Les cellules T CAR ciblant uPAR éradiquent les tumeurs et leur niche stromale protectrice

La thérapie par cellules CAR T a révolutionné le traitement des cancers du sang, mais s'est heurtée à des difficultés dans les tumeurs solides en raison de deux problèmes interdépendants : l'expression hétérogène des antigènes sur les cellules cancéreuses et un microenvironnement tumoral (TME) immunosuppresseur et fibrotique qui exclut et neutralise les cellules T effectrices. Cette étude propose que le ciblage de l'uPAR — un récepteur ancré au GPI normalement quiescent dans la plupart des tissus — pourrait résoudre ces deux problèmes simultanément.

En s'appuyant sur des données de RNA-seq en vrac provenant de plus de 10 000 échantillons tumoraux couvrant 14 types de cancers, les chercheurs ont constaté que <em>PLAUR</em> (le gène de l'uPAR) était significativement surexprimé dans 12 types, notamment dans des sous-ensembles de cancers ovariens, pancréatiques, colorectaux, pulmonaires et cérébraux. Le RNA-seq en vrac ne permettant pas de distinguer les signaux des cellules tumorales de ceux des cellules stromales, l'équipe a réalisé une immunofluorescence multiplexée et hyperplex, un séquençage de l'ARN en cellule unique et une transcriptomique spatiale sur des échantillons tumoraux humains. Ces analyses ont révélé que l'uPAR est exprimé dans deux compartiments distincts mais mutuellement interdépendants : des cellules cancéreuses enrichies en mutations des voies <em>TP53</em> et <em>RAS</em>, adoptant un état de type progéniteur résistant aux traitements, et les cellules stromales environnantes (fibroblastes, macrophages) portant des programmes transcriptionnels associés à la sénescence, qui forment une niche protectrice.

L'équipe a conçu des cellules CAR T dirigées contre l'uPAR humain (h.uPAR) et les a testées dans divers modèles précliniques. Ces cellules ont éliminé les cellules tumorales ainsi que leur soutien stromal, induit des régressions durables et éradiqué les métastases systémiques. Les thérapies inductrices de sénescence — qui augmentent la densité de surface de l'uPAR — ont renforcé l'activité des cellules CAR T, suggérant une stratégie combinatoire dans laquelle des agents cytotoxiques ou ciblés classiques préparent les tumeurs à l'immunothérapie. De manière notable, des études chez des souris humanisées (reconstituées avec un système immunitaire humain) ont démontré une activité antitumorale robuste sans myélosuppression prolongée, répondant ainsi à une préoccupation majeure de sécurité compte tenu de l'expression de l'uPAR sur les sous-populations myéloïdes.

Sur le plan mécanistique, les cellules CAR T anti-uPAR démantèlent l'exclusion immunitaire en ciblant la niche stromale péri-tumorale qui confine normalement les cellules effectrices à l'écart des foyers tumoraux. Ce double ciblage — cellules malignes et leurs facilitateurs stromaux — représente une avancée conceptuelle par rapport aux approches restreintes à une lignée cellulaire. Ces travaux s'inscrivent également dans le cadre de la biologie du vieillissement : l'uPAR est un marqueur de la sénescence cellulaire, et l'élimination des cellules stromales sénescentes pourrait restaurer l'homéostasie tissulaire au-delà du simple effet anti-tumoral direct.

Les réserves incluent la dépendance aux modèles murins pour les données d'efficacité, la complexité de l'identification des patients humains présentant une densité d'uPAR suffisante dans les deux compartiments, ainsi que des questions non résolues concernant la persistance à long terme et la sécurité des cellules h.uPAR CAR T dans des contextes entièrement humains. La transposition clinique nécessitera une sélection rigoureuse des patients et une surveillance attentive de la toxicité myéloïde.