Deux variants génétiques combinés déclenchent une apparition plus précoce du diabète dans une étude familiale rare

Le diabète de type MODY (Maturity-onset diabetes of the young), ou diabète monogénique du jeune adulte, est généralement considéré comme une maladie monogénique — un gène défectueux, une maladie. Mais une nouvelle étude de cas publiée au Japon remet en question cette hypothèse, en apportant des preuves fonctionnelles rares que deux mutations génétiques différentes peuvent agir conjointement pour accélérer l'apparition du diabète au-delà de ce que chacune provoquerait isolément.

Des chercheurs de l'université de Gifu ont analysé une famille dans laquelle un enfant avait développé un diabète plus précocement que l'un ou l'autre de ses parents. Le séquençage exhaustif des gènes connus comme étant associés au MODY a permis de mettre en évidence quatre variants répartis sur trois gènes chez l'enfant. Des tests fonctionnels en laboratoire ont ensuite été réalisés pour déterminer quels variants étaient véritablement pathogènes, par opposition aux variants de signification incertaine considérés comme bénins.

Les principaux résultats sont frappants. Une nouvelle mutation par décalage du cadre de lecture du gène HNF1A ne conservait qu'environ 5 % de l'activité génique normale — une perte de fonction quasi totale affectant un facteur de transcription essentiel au développement des cellules bêta du pancréas et à la sécrétion d'insuline. Par ailleurs, une mutation du gène ABCC8 réduisait à 77 % de la normale l'activité d'un canal potassique régulant la libération d'insuline, tout en conservant une réponse aux sulfonylurées. Deux autres variants testés présentaient une fonction normale et ont été classés comme bénins. L'analyse de ségrégation a confirmé qu'un parent était porteur de la mutation HNF1A et l'autre de la mutation ABCC8 — et que l'enfant avait hérité des deux.

L'apparition plus précoce de la maladie chez l'enfant par rapport à chacun des parents suggère un effet additif ou synergique entre les deux variants pathogènes. L'exposition in utero à l'hyperglycémie maternelle pourrait avoir encore amplifié ce risque.

Pour les cliniciens, cette étude souligne l'importance d'un test génétique par panel complet dans les cas de diabète à début précoce, en particulier lorsqu'une explication monogénique semble insuffisante. Elle met également en évidence que le traitement par sulfonylurées peut rester une option viable, même dans les cas digéniques impliquant ABCC8. Les limites de l'étude incluent le fait qu'elle repose sur une seule famille, et que ce résumé se fonde sur un accès limité au seul résumé de l'article.