La perte de TRPM7 déclenche le vieillissement vasculaire via une voie lactate-épigénétique

**Pourquoi c'est important :** Le vieillissement vasculaire précède et accélère le vieillissement systémique, contribuant à l'hypertension, à l'athérosclérose et à la mortalité cardiovasculaire. Plus de 60 % des adultes de 65 ans et plus présentent des marqueurs subcliniques de vieillissement vasculaire, sans qu'aucune thérapie ne cible les mécanismes fondamentaux. Cette étude met au jour un nouvel axe moléculaire — TRPM7 → lactate → lactylation H3K18 — qui gouverne le vieillissement des cellules endothéliales et pourrait ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques.

**Ce qui a été étudié :** Les chercheurs ont utilisé des modèles de vieillissement réplicatif de cellules endothéliales de veine ombilicale humaine (HUVECs, passagées jusqu'au passage p10), des souris knock-out TRPM7 spécifique à l'endothélium (TRPM7ECKO), ainsi que du tissu aortique provenant de souris âgées de 5 mois et de 26 mois. Ils ont établi le profil des niveaux d'enzymes glycolytiques, du lactate intracellulaire et extracellulaire, de la pan-lactylation et de marques spécifiques de lactylation des histones (H3K18la, H3K9la, H4K12la). Les expériences mécanistiques comprenaient des essais ChIP, des études de translocation nucléaire de p300, un profilage de l'expression génique par RNA-seq, ainsi que des expériences de sauvetage par supplémentation en lactate ou inhibition de p21.

**Principaux résultats :** Les cellules endothéliales âgées présentaient des niveaux réduits d'enzymes glycolytiques (HK2, PFKFB3, LDHA), un lactate intra- et extracellulaire diminué, ainsi qu'une lactylation globale des protéines amoindrie. Parmi toutes les marques de lactylation des histones testées, la lactylation H3K18 était celle qui déclinait le plus nettement avec le vieillissement — tant dans les cellules en culture que dans l'endothélium aortique de souris âgées de 26 mois. L'expression de TRPM7 elle-même diminuait avec le vieillissement in vivo et in vitro. Le knock-out endothélial de TRPM7 chez de jeunes souris (2 à 6 mois) reproduisait les caractéristiques du vieillissement vasculaire : augmentation de la coloration SA-β-gal, épaississement de la paroi aortique, fragmentation des fibres élastiques, inflammation vasculaire (élévation de MCP1 et CD45) et remodelage de la matrice extracellulaire (élévation du Collagène III et de MMP9), accompagnés d'une densité vasculaire réduite dans le cœur, le foie et le muscle. Sur le plan mécanistique, la perte de TRPM7 réduisait le lactate et supprimait à la fois l'expression et la translocation nucléaire de p300, l'enzyme responsable de l'écriture de la lactylation, diminuant ainsi la lactylation H3K18 à l'échelle du génome. Ce changement épigénétique entraînait une surexpression de l'effecteur de sénescence CDKN1A (p21) et une sous-régulation des programmes géniques liés à l'angiogenèse. La restauration des niveaux de lactate ou l'inhibition pharmacologique de p21 permettaient de corriger la sénescence prématurée induite par la déficience en TRPM7.

**Implications :** Cette étude établit une chaîne mécanistique reliant un canal ionique à la reprogrammation métabolique et à la régulation épigénétique du vieillissement vasculaire. Elle positionne la lactylation H3K18 comme une marque chromatinienne anti-vieillissement clé dans les cellules endothéliales et suggère qu'une supplémentation en lactate ou des thérapies ciblant p21 pourraient retarder le vieillissement vasculaire. TRPM7 lui-même, ou des nœuds en aval tels que l'activation de p300, pourraient constituer des cibles pharmacologiques.

**Limites :** L'étude repose principalement sur des souris mâles, ce qui limite sa généralisabilité. Les conséquences transcriptomiques complètes de la perte de lactylation H3K18 nécessitent une caractérisation plus approfondie, et des études translationnelles sur du tissu vasculaire humain ou des échantillons cliniques restent à mener.