Le médicament à triple récepteur Retatrutide entre dans son premier essai dédié aux mécanismes rénaux
L'essai TRANSCEND-CKD teste si le retatrutide peut améliorer la fonction rénale chez les patients atteints de maladie rénale chronique grâce à la mesure du DFG et à l'IRM avancée.
Résumé
TRANSCEND-CKD est un essai de phase 2b, d'une durée de 24 semaines, en double aveugle et contrôlé par placebo, évaluant le retatrutide — un triple agoniste des récepteurs GIP, GLP-1 et glucagon — chez 146 adultes en surpoids ou obèses atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC), avec ou sans diabète de type 2. Le critère d'évaluation principal est la variation du débit de filtration glomérulaire mesuré (DFGm) par clairance de l'iohexol à la semaine 24. Les critères secondaires comprennent l'hémodynamique rénale par IRM, la volumétrie, l'oxygénation, les modifications du tissu adipeux et les biomarqueurs de lésion tubulaire. Les participants avaient à l'inclusion un DFGm moyen de 49,3 mL/min/1,73m², un IMC moyen de 35,7 et un rapport albumine/créatinine urinaire médian de 14 mg/g. Les résultats fourniront un contexte mécanistique pour l'essai de phase 3 de plus grande envergure TRIUMPH-Outcomes, portant sur les critères cardiovasculaires et rénaux.
Résumé détaillé
La maladie rénale chronique touche plus de 800 millions de personnes dans le monde, et malgré des avancées incluant les inhibiteurs du SGLT2 et les antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes, la charge résiduelle de la maladie reste élevée. La retatrutide, agoniste triple de première classe des récepteurs GIP, GLP-1 et glucagon, a démontré des bénéfices impressionnants sur la perte de poids et le contrôle glycémique lors d'essais de Phase 2. Cependant, ses effets sur la fonction rénale ont soulevé des questions mécanistiques : des analyses antérieures ont mis en évidence une baisse initiale de l'eGFR suivie d'une remontée au-dessus de la valeur initiale, ainsi qu'une diminution de l'albuminurie — un schéma qui ne correspond pas à une simple explication hémodynamique et qui pourrait refléter des interactions complexes entre les modifications de la composition corporelle, la redistribution du tissu adipeux et la dynamique glomérulaire.
TRANSCEND-CKD (NCT05936151) a été conçu spécifiquement pour démêler ces mécanismes. Il s'agit d'un essai de Phase 2b, en double aveugle, contrôlé par placebo, d'une durée de 24 semaines, conduit sur 42 sites au Canada, en Italie, en Espagne, au Royaume-Uni et aux États-Unis. Au total, 146 participants ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir une injection sous-cutanée hebdomadaire de retatrutide (titrée jusqu'à une dose maximale tolérée de 12 mg) ou un placebo identique. La stratification a été effectuée selon le statut diabétique de type 2, la catégorie d'eGFR (basée sur la cystatine C) et l'utilisation de base d'un SGLT2i. Tous les participants ont bénéficié d'un accompagnement hygiéno-diététique en parallèle du traitement à l'étude.
Le critère d'évaluation principal est la variation du DFG mesuré par clairance à l'iohexol entre la valeur initiale et la semaine 24 — une technique de référence qui évite le biais introduit par la créatinine ou la cystatine C lors des modifications de la masse musculaire ou de la composition corporelle liées à la perte de poids. Les critères secondaires comprennent un protocole d'imagerie rénale particulièrement exhaustif reposant sur une IRM multiparamétrique : débit de l'artère rénale, index de résistivité, vélocité du flux sanguin, perfusion globale, volumes corticaux et parenchymateux, cartographie T1 pour l'évaluation des lésions tissulaires, et IRM BOLD pour l'oxygénation. Des biomarqueurs de lésion glomérulaire et tubulaire (néphrine, KIM-1, NAG, LFABP, clusterine, IL-18) ainsi que les volumes de graisse péri-rénale et du sinus rénal complètent ce tableau mécanistique.
Les caractéristiques initiales révèlent une population représentative de la maladie rénale chronique : âge moyen de 65,1 ans, 45,2 % de femmes, poids moyen de 101,1 kg, IMC de 35,7 kg/m², et mGFR moyen de 49,3 mL/min/1,73m². Il est notable que l'eGFR basé sur la cystatine C (49,6) se rapprochait beaucoup plus du mGFR que l'eGFR basé sur la créatinine (64,2), soulignant l'importance d'utiliser le DFG mesuré dans cette population. Environ 37,7 % des participants présentaient un diabète de type 2, 21,8 % recevaient un SGLT2i en traitement de base, et la quasi-totalité était sous inhibiteurs de l'ECA ou ARA2.
L'essai est conçu comme un complément mécanistique à TRIUMPH-Outcomes, un essai de Phase 3 portant sur les critères cardiovasculaires et rénaux dont la fin est prévue en 2029. En clarifiant si les variations de l'eGFR induites par la retatrutide reflètent de véritables améliorations de la filtration, des modifications hémodynamiques, des artefacts liés à la composition corporelle ou une décompression de la graisse péri-rénale, TRANSCEND-CKD vise à fournir le cadre biologique nécessaire à l'interprétation des données de critères cliniques forts. Il constitue également la première investigation systématique de l'agonisme du récepteur au glucagon sur l'hémodynamique rénale chez l'humain — une voie dotée d'une signification physiologique connue mais jusqu'ici peu étudiée en contexte clinique.
Principales conclusions
- 146 CKD patients randomized; primary endpoint is iohexol-measured GFR change at 24 weeks, avoiding body-composition confounding.
- Baseline cystatin C eGFR (49.6) closely matched measured GFR (49.3), while creatinine eGFR overestimated at 64.2 mL/min/1.73m².
- Multiparametric kidney MRI will assess hemodynamics, oxygenation, volumes, and perirenal/sinus fat in the same protocol.
- 21.8% of participants were on SGLT2i at baseline, enabling interaction analyses with background therapy.
- Trial is mechanistic companion to Phase 3 TRIUMPH-Outcomes cardiovascular-kidney outcomes study (NCT06383390, due 2029).
Méthodologie
Essai clinique randomisé de phase 2b, en double aveugle, contrôlé par placebo, d'une durée de 24 semaines, mené sur 42 sites dans 5 pays ; 146 participants randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir le retatrutide (jusqu'à 12 mg QW) ou un placebo, avec stratification selon le statut diabétique de type 2, la catégorie d'eGFR et l'utilisation d'SGLT2i. Le critère de jugement principal est le mGFR mesuré par clairance de l'iohexol ; les critères secondaires comprennent l'IRM multiparamétrique, les biomarqueurs urinaires et la composition corporelle.
Limites de l'étude
La durée de 24 semaines est trop courte pour évaluer des critères rénaux sévères tels que l'insuffisance rénale terminale ou le doublement de la créatinine. L'orientation mécanistique de l'essai signifie qu'il n'est pas dimensionné pour détecter des événements cliniques. L'absence d'une composante de biopsie rénale limite l'évaluation directe des modifications structurelles.
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