L'inhibition du TNF réduit les hémorragies cérébrales dans un modèle murin d'immunothérapie de la maladie d'Alzheimer

**Pourquoi c'est important :** Les immunothérapies contre la maladie d'Alzheimer approuvées par la FDA, comme le lecanemab et le donanemab, ralentissent le déclin cognitif mais comportent un risque significatif d'anomalies d'imagerie liées à l'amyloïde (ARIA), en particulier des lésions hémorragiques (ARIA-H). Les ARIA peuvent être asymptomatiques mais risquent d'évoluer vers des atteintes neurologiques graves, ce qui limite leur utilisation clinique à plus grande échelle. Comprendre les mécanismes inflammatoires à l'origine des ARIA est essentiel pour améliorer la sécurité de ces thérapies.

**Ce qui a été étudié :** Des chercheurs de l'Université de l'Indiana ont utilisé des souris humanisées hAβSAA âgées de 19 mois (porteuses des mutations suédoise, arctique et autrichienne du gène App) pour établir un modèle d'ARIA-H. Les animaux ont reçu 12 semaines d'injections intrapéritonéales hebdomadaires de l'anticorps anti-Aβ 3D6 (10 mg/kg), avec ou sans injections sous-cutanées deux fois par semaine de XPro1595 (10 mg/kg), un inhibiteur sélectif du TNF soluble capable de franchir la barrière hémato-encéphalique. Trois groupes ont été comparés : contrôle IgG avec solution saline, 3D6 avec solution saline, et 3D6 avec XPro1595. Les critères d'évaluation comprenaient une IRM in vivo à 9,4T pour la détection des microhémorragies, une histologie au bleu de Prusse pour les dépôts d'hémosidérine, une transcriptomique NanoString nCounter (panels neuro-inflammation et cardiovasculaire), des dosages protéiques multiplex Meso Scale Discovery, ainsi qu'une immunohistochimie ciblant la microglie (IBA1, CD68, CD206), les astrocytes (GFAP), les péricytes (CD13), l'aquaporine (DP71) et l'amyloïde (4G8, rouge Congo).

**Principaux résultats :** La pathologie ARIA-H a été induite avec succès par administration chronique de 3D6, validée à la fois par des hypointensités en IRM et des dépôts d'hémosidérine positifs au bleu de Prusse. Fait notable, l'angiopathie amyloïde cérébrale (AAC) corticale significative était largement absente, ce qui suggère que l'AAC pourrait être un facteur amplificateur du risque d'ARIA plutôt que son principal moteur. L'inhibition du TNF par XPro1595 a significativement réduit les hémorragies hippocampiques détectées par la coloration au bleu de Prusse, mais le nombre d'hémorragies corticales n'a pas diminué et affichait une tendance à la hausse. Les taux d'amyloïde corticale (immunomarquage 4G8) étaient paradoxalement élevés dans le groupe 3D6:XPro, reflétant peut-être une clairance altérée. Des différences régionales dans les marqueurs d'activation des macrophages (CD68, CD206) ont par ailleurs distingué les réponses hippocampiques des réponses corticales, indiquant que la signalisation TNF joue des rôles anatomiquement distincts. L'analyse transcriptomique a révélé des modifications de l'expression génique liées à l'inflammation, bien qu'aucune n'ait survécu à la correction FDR, vraisemblablement en raison des contraintes liées à la taille de l'échantillon.

**Implications :** Ces résultats suggèrent que l'inhibition du TNF pourrait offrir une protection partielle contre les ARIA-H, en particulier dans l'hippocampe, mais pourrait interférer avec les mécanismes de clairance de l'amyloïde dans le cortex. Cette hétérogénéité régionale constitue un paramètre critique pour toute stratégie thérapeutique combinée. Le modèle hAβSAA est validé ici comme une plateforme viable de recherche sur les ARIA chez la souris âgée.

**Limites :** L'étude a été conduite sur une seule souche de souris avec un échantillon de taille relativement réduite (N=22), et des déséquilibres entre les sexes sont apparus en raison d'une pathologie tumorale hypophysaire chez plusieurs femelles. Les résultats transcriptomiques n'ont pas atteint la significativité statistique après correction pour comparaisons multiples. L'anticorps 3D6 est un analogue de recherche qui diffère des anticorps utilisés en clinique, et la fenêtre de traitement de 12 semaines ne reproduit peut-être pas fidèlement l'exposition chronique observée dans les essais cliniques humains.