Le tirzépatide réduit drastiquement les envies d'alcool et les rechutes dans des études sur les rongeurs

Le trouble lié à la consommation d'alcool (TCA) touche des centaines de millions de personnes dans le monde, pourtant les médicaments approuvés restent peu nombreux et modestement efficaces. Les peptides de l'axe intestin-cerveau — notamment les hormones incrétines telles que GLP-1 et GIP — sont apparus comme des cibles thérapeutiques prometteuses, car ils modulent le circuit de récompense dopaminergique mésolimbique impliqué dans l'addiction. Le tirzépatide, un agoniste dual GLP-1R/GIPR à action prolongée aux propriétés pharmacologiques distinctes de celles des agonistes sélectifs du GLP-1R, est déjà approuvé pour le diabète de type 2 et l'obésité, mais ses effets sur les comportements liés à l'alcool n'avaient jamais été formellement étudiés.

Cette étude préclinique multicentrique a employé une batterie rigoureuse de méthodes comportementales, neurochimiques, électrophysiologiques et protéomiques sur trois modèles rongeurs — souris NMRI, souris C57BL/6J et rats Wistar — dans les deux sexes. Le tirzépatide a atténué de manière dose-dépendante la stimulation locomotrice induite par l'alcool et la préférence de place conditionnée, deux indicateurs établis de la récompense. De façon déterminante, la microdialyse a montré qu'il atténuait la libération de dopamine évoquée par l'alcool dans le noyau accumbens (p<0,001), impliquant directement le système de récompense mésolimbique. Dans les paradigmes de choix entre deux bouteilles en accès libre et d'accès intermittent, le tirzépatide a significativement réduit la consommation d'alcool sans affecter la consommation d'eau, et les effets ont persisté lors d'administrations hebdomadaires répétées sans signe de tolérance. Il a également prévenu la consommation excessive de type binge dans le modèle « drinking-in-the-dark » et supprimé l'escalade de type rechute dans le paradigme de l'effet de privation d'alcool.

Pour identifier les substrats neuronaux, l'équipe a réalisé une électrophysiologie ex vivo dans cinq régions cérébrales liées à la récompense. Des modifications synaptiques significatives ont été observées exclusivement dans le septum latéral, où le tirzépatide a induit une dépression à long terme durable (p<0,05). L'analyse protéomique du tissu du septum latéral de rats exposés à l'alcool et traités par tirzépatide a révélé des altérations des protéines régulatrices des histones, suggérant que des mécanismes épigénétiques pourraient sous-tendre les effets durables du médicament sur le comportement lié à l'alcool — ce qui est cohérent avec les rôles connus du remodelage de la chromatine dans la neuroplasticité de l'addiction.

Au-delà des effets neurocomportementaux, l'administration chronique de tirzépatide a réduit le poids corporel, la masse du tissu adipeux, la teneur hépatique en triglycérides et les cytokines pro-inflammatoires circulantes chez les rats consommant de l'alcool — des paramètres fréquemment dérégulés dans le TCA et associés à la maladie hépatique métabolique. Fait important, aucun signe manifeste de nausée ou de malaise n'a été observé, une préoccupation courante avec les agonistes du GLP-1R qui peut compliquer l'interprétation d'une réduction de la consommation.

Ces résultats fournissent les premières preuves précliniques systématiques que le tirzépatide réduit de manière significative la récompense liée à l'alcool, la consommation et les comportements de type rechute, tout en traitant simultanément les conséquences métaboliques d'une consommation excessive d'alcool. Le tirzépatide étant déjà approuvé en clinique, son repositionnement pour le TCA représente une voie de translation potentiellement rapide. Plusieurs essais cliniques actifs testent désormais les agonistes incrétines pour le TCA, et ces données renforcent la justification d'inclure le tirzépatide dans ce portefeuille.