Le thymus continue de fonctionner jusqu'à un âge avancé — le sexe et le tabagisme déterminent dans quelle mesure

Le thymus — l'organe responsable de la production des lymphocytes T matures — a longtemps été considéré comme fonctionnellement obsolète dès le milieu de la vie. Cette étude remet en question cette hypothèse en démontrant que le tissu thymique intégré dans la graisse adipeuse médiastinale peut demeurer actif bien au-delà de 50 ans, avec des implications significatives pour la compétence immunitaire et le vieillissement en bonne santé.

Les chercheurs ont recruté des patients âgés de 50 ans et plus subissant une chirurgie cardiothoracique, ce qui leur a donné un accès rare au tissu adipeux médiastinal prélevé en plusieurs sites thoraciques. À l'aide de la cytométrie en flux, de l'histologie, du séquençage RNA en masse et du séquençage des récepteurs des cellules T (TCR), ils ont confirmé que des structures thymiques fonctionnelles — capables de soutenir la maturation des thymocytes — étaient présentes chez environ 48 % des patients dans la graisse médiastinale supérieure et chez 35 % dans la graisse médiastinale inférieure. Les échantillons thymiques positifs présentaient une surexpression des gènes essentiels au maintien du stroma thymique (FOXN1, RAG1, RAG2, PSMB11) ainsi qu'une sous-expression des marqueurs de l'adipogenèse, confirmant une véritable activité thymopïétique plutôt que de simples vestiges anatomiques.

Pour mesurer la production thymique de manière non invasive, l'équipe a validé les cellules T naïves CD31+CD4+ dans le sang périphérique en tant qu'émigrants thymiques récents (RTEs). Le pourcentage de RTEs était fortement corrélé à la fois aux lymphocytes T doublement positifs d'origine thymique et aux valeurs TREC, offrant ainsi un marqueur sanguin fiable et indirect. De manière cruciale, chez les patients de plus de 50 ans, les niveaux de RTEs ne montraient aucun déclin significatif avec l'âge chronologique — ce qui contraste nettement avec le déclin rapide lié à l'âge observé chez les individus de moins de 50 ans. La production thymique s'avérait au contraire très hétérogène chez les adultes plus âgés, ce qui indique l'intervention de facteurs autres que l'âge lui-même.

L'analyse de régression multiple a identifié le sexe et le tabagisme comme les deux prédicteurs indépendants les plus puissants de la production thymique résiduelle dans la cohorte plus âgée. Les femmes présentaient des fréquences de RTEs significativement plus élevées que les hommes, et les non-fumeurs conservaient une activité thymique nettement supérieure à celle des fumeurs actuels ou anciens. L'IMC, le statut métabolique, les maladies cardiovasculaires et l'inflammation systémique ne montraient aucune association significative avec les niveaux de RTEs. Fait notable, ces différences liées au sexe et au tabagisme étaient absentes chez les patients de moins de 50 ans, ce qui suggère que leur influence se manifeste spécifiquement durant la phase tardive et plus lente de l'involution thymique.

Une production thymique plus élevée était associée à une plus grande diversité du répertoire TCR, à une susceptibilité réduite aux infections respiratoires nosocomiales et à un âge épigénétique moins avancé, tel que mesuré par les horloges de méthylation DNA. Un profilage détaillé des sous-populations de cellules T CD4+ naïves a révélé une hétérogénéité fonctionnelle et phénotypique façonnée par l'activité thymique. À l'inverse, l'inflammation tissulaire et les marqueurs de sénescence des cellules T (cellules TEMRA) étaient principalement déterminés par l'infection à CMV et les expositions environnementales périphériques plutôt que par la fonction thymique, ce qui suggère que ces processus constituent des voies parallèles du vieillissement — et non des processus causalement liés. Ensemble, ces résultats recadrent l'involution thymique comme un processus modifiable et hétérogène, influencé par le sexe et les facteurs liés au mode de vie, avec des effets en aval significatifs sur la diversité immunitaire et le vieillissement biologique.