Trois composés prolongent l'espérance de vie des souris mâles jusqu'à 9 % dans un essai rigoureux du NIA

Le Programme de Test des Interventions (ITP) du NIA constitue l'un des cadres les plus rigoureux en biologie du vieillissement pour évaluer les composés potentiellement liés à la longévité. Utilisant des souris UM-HET3 génétiquement hétérogènes testées simultanément sur trois sites indépendants — The Jackson Laboratory, University of Michigan et UT Health San Antonio — l'ITP minimise les artefacts spécifiques aux souches et garantit la reproductibilité. La cohorte 2021 (C2021) a évalué six composés n'ayant pas été préalablement testés par le programme.

Les six agents — 2BAct (2BA), dichloroacétate (DCA), épicatéchine (EPI), forskoline (FSK), halofuginone (HAL) et mitoglitazone (MIT) — ont été administrés dans l'alimentation ad libitum à partir de l'âge de 7 mois. La survie a été suivie jusqu'au décès naturel. Trois des six composés ont produit des extensions statistiquement significatives de l'espérance de vie, toutes exclusivement chez les mâles. L'épicatéchine, un flavonoïde présent dans le chocolat noir et le thé vert aux propriétés antioxydantes et de protection mitochondriale, a prolongé l'espérance de vie médiane des mâles d'environ 5 %. L'halofuginone, un alcaloïde d'origine végétale connu pour inhiber la prolyl-ARNt synthétase et activer la voie de réponse aux acides aminés, a prolongé l'espérance de vie médiane des mâles d'environ 9 %. La mitoglitazone, une thiazolidinedione ciblant les mitochondries, conçue pour améliorer la fonction mitochondriale sans agonisme complet du PPAR-gamma, a également prolongé l'espérance de vie médiane des mâles d'environ 9 %. L'EPI et la HAL ont en outre amélioré la survie au 90e percentile chez les mâles. Aucun des trois agents n'a produit de bénéfices significatifs sur l'espérance de vie chez les femelles.

Les trois composés inefficaces — 2BAct, DCA (un inhibiteur de la pyruvate déshydrogénase kinase) et la forskoline (un activateur de l'adénylyl cyclase) — n'ont montré aucun effet significatif sur la survie dans les deux sexes, soulignant que le dispositif multi-sites rigoureux de l'ITP filtre efficacement les faux positifs.

Ce rapport porte à 17 le nombre total d'interventions de longévité confirmées par l'ITP. De manière frappante, 8 des 14 agents confirmés précédemment n'avaient prolongé l'espérance de vie que chez les mâles, et aucun ne l'a prolongée exclusivement chez les femelles. Les résultats actuels renforcent ce biais en faveur des mâles, qui reste inexpliqué sur le plan mécanistique, mais pourrait être lié à des différences sexuelles dans le métabolisme des médicaments, l'environnement hormonal, la trajectoire de vieillissement de base, ou les cibles spécifiques au sexe de ces composés. Les auteurs notent que les souris femelles dans les études de l'ITP tendent à vivre plus longtemps que les mâles en conditions basales, ce qui pourrait affecter la puissance statistique et la détectabilité des effets.

Les mécanismes sous-jacents aux effets de l'EPI, de la HAL et de la MIT sont probablement distincts. L'épicatéchine pourrait agir par la biogenèse mitochondriale ou la réduction du stress oxydatif. L'activation par l'halofuginone de la voie de réponse aux acides aminés (AAR) est parallèle aux mécanismes observés avec les mimétiques de la restriction alimentaire. L'action ciblée sur les mitochondries de la mitoglitazone suggère une reprogrammation métabolique comme levier de longévité. La question de savoir si ces voies convergent ou agissent indépendamment — et pourquoi les femelles semblent ne pas y répondre — nécessite des études mécanistiques plus approfondies.