Le Thiorphan reprogramme les neurones spinaux pour restaurer le mouvement après une lésion

Lésion de la moelle épinière reste l'un des besoins médicaux non satisfaits les plus dévastateurs, sans aucune thérapie approuvée capable de restaurer une fonction motrice significative. Cette étude présente un pipeline de découverte de médicaments en cinq étapes, partant d'une « signature » transcriptomique régénératrice des neurones corticospinaux et aboutissant à une preuve de concept sur des cultures cérébrales humaines adultes — un arc translationnel complet rarement accompli dans un seul article.

Les auteurs ont précédemment montré que les motoneurones corticospinaux retrouvent transitoirement un état transcriptionnel embryonnaire dans les deux semaines suivant une lésion de la moelle épinière chez la souris, et que cet état permet la régénération axonale dans des greffes de cellules souches neurales. Ils ont ici intégré cette signature transcriptomique dans la Connectivity Map (CMap) du Broad, en la comparant à plus de 1 300 profils transcriptomiques induits par des médicaments, obtenus sur des lignées cellulaires humaines. Les candidats les mieux classés comprenaient la quinostatine, la thiorphane, le triflusal et la milrinone ; l'adiphénine est apparue comme le modulateur négatif prédit. La quinostatine n'ayant pu être synthétisée avec une pureté suffisante, la thiorphane, le triflusal et la milrinone ont été retenus pour la suite.

Dans un test in vitro de débit moyen nouvellement développé, utilisant des neurones dissoциés de cortex moteur de souris adultes (jour postnatal 60) — une avancée méthodologique majeure par rapport aux cultures embryonnaires ou dérivées d'iPSC — la thiorphane à 250 µg a augmenté la croissance totale des neurites de 80 % (P < 0,001) et la longueur maximale des neurites de 30 % (P < 0,001) de manière dose-dépendante. Le triflusal a montré des effets modestes et non significatifs ; la milrinone n'en a montré aucun. L'adiphénine, utilisée comme contrôle négatif prédit, a supprimé la croissance des neurites, validant ainsi la puissance prédictive du pipeline.

Pour les tests in vivo, la thiorphane a été perfusée par voie intracérébroventriculaire deux semaines après une contusion bilatérale C5 de la moelle épinière chez des rats adultes — un point d'intervention retardée cliniquement réaliste. Les animaux ayant reçu de la thiorphane associée à une greffe de cellules progénitrices neurales (NPC) ont présenté des améliorations significatives de la récupération fonctionnelle des membres antérieurs (P < 0,005) et une régénération axonale corticospinale significativement plus importante dans les greffes (P < 0,05) par rapport aux témoins ayant reçu des greffes de NPC seules. Le délai de deux semaines avant l'instauration du traitement mérite une attention particulière, compte tenu des réalités cliniques de la prise en charge aiguë des lésions médullaires.

Pour évaluer la pertinence translationnelle, l'équipe a testé la thiorphane sur des cultures primaires de neurones corticaux provenant de singes cynomolgus adultes et, fait crucial, d'un être humain de 56 ans bénéficiant d'une résection neurochirurgicale de tumeur (biopsie corticale confirmée histologiquement normale). La thiorphane a significativement augmenté la croissance des neurites chez les deux espèces de primates, représentant une remarquable étape de validation du laboratoire au chevet du patient. La thiorphane ayant déjà fait l'objet d'essais cliniques chez l'humain pour d'autres indications, la voie réglementaire vers des essais dans les lésions médullaires s'en trouve considérablement raccourcie.