La térazosine active Pgk1 pour freiner le vieillissement endothélial et l'athérosclérose

L'athérosclérose demeure l'une des principales causes de mortalité cardiovasculaire, et la sénescence cellulaire des cellules endothéliales vasculaires (CE) est reconnue comme un facteur précoce et déterminant de la formation de plaques. Les CE sénescentes sécrètent des cytokines pro-inflammatoires (le phénotype sécrétoire associé à la sénescence, SASP), génèrent un excès d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et perturbent les protéines de jonction serrée, augmentant la perméabilité vasculaire et favorisant l'accumulation de LDL oxydé. La découverte de médicaments sûrs réduisant la sénescence des CE — appelés sénomorphiques — représente donc une priorité absolue en médecine cardiovasculaire.

Cette étude a examiné si la térazosine (TZ), un antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques à base de quinazoline déjà utilisé en pratique clinique, pouvait prévenir l'athérosclérose au-delà de son action antihypertensive. En utilisant des souris invalidées pour ApoE nourries avec un régime riche en cholestérol comme modèle d'athérosclérose précoce, les auteurs ont montré que la TZ administrée par voie orale réduisait significativement la surface des plaques aortiques, les marqueurs de sénescence des CE (p16, p21, p53, SA-β-gal), les cytokines du SASP (IL-6, TNF-α, IL-1β) ainsi que les niveaux de ROS dans l'endothélium aortique. De manière cruciale, un analogue modifié de la TZ (TZ-md) — incapable de se lier à l'α1-AR mais conservant sa capacité de liaison à Pgk1 — a reproduit ces effets bénéfiques, tandis que la tamsulosine — un antagoniste α1-AR non quinazolinique dépourvu d'affinité pour Pgk1 — n'a produit aucun effet comparable, confirmant que le mécanisme protecteur est dépendant de Pgk1 et indépendant de l'α1-AR.

Dans des cellules endothéliales de veine ombilicale humaine primaires (HUVECs) soumises à une sénescence induite par la doxorubicine, le H₂O₂ ou le ox-LDL, la TZ a activé Pgk1 et renforcé son interaction physique avec la chaperone Hsp90. Cela a stimulé l'activité ATPase de Hsp90 et renforcé son association avec l'enzyme antioxydante peroxyrédoxine 1 (Prdx1), réduisant ainsi les ROS intracellulaires et la signalisation en aval de la sénescence. L'inhibition pharmacologique de Hsp90 (17-AAG) ou de Pgk1 (H7) a aboli les effets protecteurs de la TZ, confirmant la hiérarchie de la voie : Pgk1 → Hsp90 → Prdx1 → réduction des ROS → atténuation de la sénescence.

L'étude a également mis en lumière une conséquence importante en aval de la sénescence des CE : les CE sénescentes surexprimaient VEGFA et sous-exprimaient l'angiostatine, augmentant collectivement la perméabilité vasculaire. La TZ a inversé ces deux modifications, restaurant les protéines de jonction serrée ZO-1, Occludine et Claudine-5, et réduisant les fuites endothéliales in vivo. Cette observation relie le dysfonctionnement métabolique des CE à une défaillance structurelle de la barrière, un aspect moins étudié de l'athérogenèse. Dans un modèle d'athérosclérose à stade avancé (souris sous régime riche en cholestérol de 2 à 12 mois), la TZ a également réduit la charge plaquettaire établie, suggérant un potentiel thérapeutique en plus de son potentiel préventif.

Les auteurs proposent que l'activation de Pgk1 représente une cible pharmacologique permettant de restaurer l'homéostasie métabolique endothéliale, avec des implications s'étendant au diabète et à d'autres pathologies cardiométaboliques caractérisées par un stress oxydatif soutenu et un dysfonctionnement endothélial. La TZ, déjà approuvée et dotée d'un profil d'innocuité bien établi, pourrait être repositionnée en tant qu'agent vasculaire sénomorphique, sous réserve d'une validation clinique.