Dix ans plus tard, presque tous les marqueurs du vieillissement sont liés aux maladies pulmonaires chroniques
Dix ans après leur première revue, des chercheurs spécialisés dans les poumons affirment que presque tous les marqueurs du vieillissement favorisent la BPCO, la FPI et le cancer du poumon, et que des essais précoces ciblent désormais ces mécanismes.
Résumé
Dix ans après leur revue initiale, les auteurs actualisent les caractéristiques du vieillissement pulmonaire et soutiennent que presque toutes les 13 caractéristiques reconnues du vieillissement contribuent aux maladies pulmonaires chroniques, telles que la BPCO, la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) et le cancer du poumon. La dérégulation de la matrice extracellulaire, qu'ils avaient proposée comme caractéristique propre au poumon en 2015, est désormais considérée comme un élément à part entière. Dans la BPCO, les données impliquent les lésions de l'ADN (DNA), le dysfonctionnement des télomères, des modifications épigénétiques et des miARN, une altération de la protéostasie, une autophagie modifiée et la détection des nutriments pilotée par mTOR. La fumée de cigarette et la fumée des feux de forêt accélèrent ces processus. Les vésicules extracellulaires et le microbiome émergent comme de nouvelles pistes, et de premières études cliniques testent des thérapies, notamment des approches ciblant la sénescence. Dans de nombreux cas, la question de savoir si ces caractéristiques causent la maladie ou en résultent reste non résolue.
Résumé détaillé
Le vieillissement est le principal facteur de risque des maladies pulmonaires chroniques, qui touchaient plus de 500 millions de personnes en 2017 et constituent la troisième cause de décès. L'OMS prévoit que la part des personnes de plus de 60 ans passera de 12 % à 22 % entre 2015 et 2050. Les personnes de plus de 65 ans présentent un risque de BPCO environ cinq fois plus élevé que celles de moins de 40 ans. Cette revue reprend l'article publié en 2015 par les auteurs dans l'European Respiratory Journal afin d'évaluer dans quelle mesure la biologie du vieillissement explique les maladies pulmonaires.
Il s'agit d'une revue narrative, et non d'une nouvelle étude. Les auteurs s'appuient sur le cadre élargi des 13 marqueurs du vieillissement et couvrent les résultats étayés par des données descriptives ou génétiques issues de plusieurs cohortes cliniques ou d'au moins deux laboratoires, ou par des modèles murins génétiques ou un ciblage pharmacologique chez des animaux malades. Ils relèvent plus de 16 000 articles PubMed sur le sujet depuis 2015. Ils distinguent aussi le vieillissement pulmonaire biologique du vieillissement chronologique, qui reflète la génétique, l'épigénétique, les expositions environnementales, le mode de vie et les lésions subies tôt dans la vie. Le texte disponible pour ce résumé couvre l'introduction et les sections sur la BPCO jusqu'à la dérégulation de la détection des nutriments. Les affirmations sur la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), le cancer du poumon, les vésicules extracellulaires, le microbiome et les essais cliniques proviennent uniquement du résumé.
Dans la BPCO, décrite comme une maladie de vieillissement accéléré, les auteurs rapportent des données pour la plupart des marqueurs. Le VEMS diminue de 50 à 100 mL par an dans la BPCO, contre environ 20 mL par an chez les personnes en bonne santé. Les gènes de réparation de l'ADN sont altérés, et l'hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé (CHIP) est plus fréquente. Un raccourcissement accéléré des télomères a prédit une moins bonne fonction pulmonaire sur 10 ans dans une étude prospective. Les travaux épigénétiques mettent en évidence des profils de méthylation communs entre le poumon fœtal exposé à la fumée et le poumon adulte atteint de BPCO, et la perte de PRMT7 a réduit l'emphysème chez la souris. Plusieurs miARN (miR-34a, miR-570) favorisent la sénescence par une baisse d'expression de la sirtuine-1. La protéostasie est perturbée par le stress du réticulum endoplasmique, une fonction protéasomale altérée et une activité compromise de l'immunoprotéasome. Les résultats sur l'autophagie sont contrastés et pourraient dépendre du type cellulaire et de la durée d'exposition. L'activité de mTOR est accrue dans la BPCO et entraîne la sénescence des cellules musculaires lisses et endothéliales. L'inhibition de mTOR a protégé des souris exposées à la fumée, et l'utilisation de metformine chez les participants de COPDGene a été associée à une progression plus lente de l'emphysème.
Le message plus général est que les maladies pulmonaires chroniques partagent des mécanismes de vieillissement communs, ce qui ouvre la voie à des diagnostics et des traitements communs. Selon le résumé, l'exposition à la fumée accélère les changements liés au vieillissement, et dans le cancer du poumon, le vieillissement contribue aux altérations génomiques, à l'échappement immunitaire et à la résistance aux traitements. Des études cliniques précoces ciblent des marqueurs tels que la sénescence cellulaire.
Principales réserves : pour de nombreux marqueurs, on ne sait pas s'ils causent la BPCO ou s'ils en sont des conséquences, et les données génétiques dans la BPCO sont limitées. Plusieurs résultats, comme l'association avec la metformine, sont observationnels ou issus de modèles animaux. La revue ne suit pas de méthode de recherche systématique.
Principales conclusions
- Nearly all 13 recognised hallmarks of ageing are implicated in chronic lung diseases including COPD, IPF and lung cancer.
- COPD shows accelerated decline: FEV1 falls 50–100 mL per year versus about 20 mL per year in healthy ageing.
- Smoke exposure drives DNA damage, telomere dysfunction, ER stress and senescence, and in utero smoke leaves COPD-like methylation patterns.
- mTOR activity is elevated in COPD; mTOR inhibition protected smoke-exposed mice, and metformin use was linked to slower emphysema progression.
- Early clinical studies are now targeting ageing hallmarks such as cellular senescence to reduce age-related lung pathology.
Méthodologie
Revue narrative actualisant l'article des auteurs de 2015, fondée sur le cadre des 13 marqueurs du vieillissement. Les données retenues devaient reposer sur plusieurs cohortes cliniques, sur au moins deux laboratoires, ou sur des modèles murins génétiques ou un ciblage pharmacologique dans des modèles de maladie. Aucune recherche systématique ni synthèse quantitative n'est décrite.
Limites de l'étude
La revue ne permet pas de déterminer si de nombreuses caractéristiques du vieillissement (« hallmarks ») sont à l'origine de la maladie ou en résultent, et les données génétiques dans la BPCO sont limitées. Une grande partie des données à l'appui provient de modèles animaux, de petites cohortes ou d'associations observationnelles, comme le résultat concernant la metformine. Le texte fourni s'arrêtait en plein milieu de la section sur la BPCO ; les informations relatives à la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), au cancer du poumon, au microbiote et aux essais cliniques sont donc résumées à partir du seul résumé de l'article.
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