Les dommages à l'ADN des télomères entraînent la neurotoxicité de la maladie d'Alzheimer — et des médicaments à ARN pourraient y faire obstacle

La maladie d'Alzheimer (MA) est la principale cause de démence chez les personnes âgées, mais ses déclencheurs moléculaires précis restent incomplètement compris. Le vieillissement est le principal facteur de risque, et les dommages à l'ADN — en particulier au niveau des télomères — s'accumulent avec l'âge et sont notoirement difficiles à réparer par les cellules. Cette étude a examiné si la réponse aux dommages de l'ADN télomérique (tDDR) est un contributeur mécanistique à la pathologie de la MA, et s'il est possible de la cibler de manière thérapeutique.

En utilisant le modèle murin 3xTg-AD, qui reproduit à la fois la pathologie des plaques amyloïdes-β et des enchevêtrements tau, les chercheurs ont détecté des marqueurs de tDDR significativement élevés dans le tissu cérébral par rapport aux témoins de type sauvage. Ils ont ensuite exposé des neurones hippocampiques primaires de souris à des oligomères Aβ42 — largement considérés comme l'espèce la plus neurotoxique dans la MA — et ont confirmé que ces oligomères induisaient spécifiquement des foyers de DDR au niveau des télomères. Sur le plan mécanistique, il a été démontré qu'Aβ42 perturbe l'homéostasie calcique intracellulaire par une activation aberrante des récepteurs NMDA, ce qui élève à son tour les espèces réactives de l'oxygène (ROS). Les lésions télomériques étant riches en guanine et accumulant préférentiellement des lésions oxydatives telles que la 8-oxoguanine, ces lésions induites par les ROS se concentrent au niveau des télomères, déclenchant une signalisation DDR persistante que la cellule ne peut résoudre.

La découverte la plus significative sur le plan thérapeutique concerne les ARN non codants induits par les dommages télomériques (tdincRNAs). Ces ARN sont transcrits à partir de télomères endommagés et sont nécessaires à l'activation complète de la DDR. L'équipe a conçu des oligonucléotides antisens (ASOs) ciblant spécifiquement les tdincRNAs et les a testés à la fois sur des neurones hippocampiques primaires de souris traités à l'Aβ42 et sur des neurones corticaux humains dérivés de cellules iPSC. Le traitement par tASO a réduit la formation de foyers de DDR télomériques, diminué les marqueurs de neurotoxicité et favorisé la survie neuronale. De manière significative, le séquençage RNA des neurones traités par ASO a révélé une restauration des voies transcriptionnelles qui avaient été perturbées par l'Aβ42 et qui s'avéraient dérégulées dans le tissu cérébral post-mortem de patients humains atteints de la MA — ce qui suggère une pertinence fonctionnelle au-delà d'un simple système modèle.

Ces résultats établissent une chaîne causale jusqu'alors non reconnue : oligomères Aβ42 → dérégulation calcique → élévation des ROS → dommages oxydatifs de l'ADN télomérique → tDDR persistante → neurotoxicité. En interrompant cette cascade au niveau des tdincRNAs à l'aide d'ASOs séquence-spécifiques, les chercheurs démontrent une preuve de concept pour une nouvelle stratégie thérapeutique à base d'ARN. Ces travaux s'appuient sur les recherches antérieures du groupe, qui ont montré que les tASOs peuvent supprimer la tDDR télomérique in vivo chez la souris dans de multiples contextes liés au vieillissement.

Ces travaux se distinguent par le fait qu'ils établissent un pont entre les domaines de la biologie des télomères, de la signalisation des dommages à l'ADN et de la neurodégénérescence dans la maladie d'Alzheimer, suggérant que l'accumulation liée au vieillissement de dommages à l'ADN télomérique n'est pas un simple facteur passif dans la MA, mais un moteur pathogène actif qui amplifie la toxicité de l'Aβ.