La pathologie TDP-43 pourrait être le facteur caché derrière de nombreuses maladies cérébrales liées à l'âge

La protéinopathie TDP-43 — l'accumulation anormale de la protéine de liaison à l'ADN TAR 43 dans les neurones — s'est imposée comme l'une des altérations pathologiques les plus significatives et les plus répandues du cerveau vieillissant. Présente dans des affections aussi diverses que la SLA, la dégénérescence lobaire frontotemporale (DLFT) et la LATE (encéphalopathie TDP-43 à prédominance limbique liée à l'âge, récemment décrite), le mauvais repliement de cette protéine semble constituer un fil conducteur reliant de multiples formes de neurodégénérescence. Un article de perspective publié dans <em>JAMA Neurology</em> par des experts de l'UCSF, de l'Université du Kentucky et de l'Université de Colombie-Britannique pose désormais la question suivante : est-il temps de regrouper conceptuellement ces affections sous l'appellation de maladie neurodégénérative associée à TDP-43 ?

L'argument central est que la pathologie TDP-43 n'est pas un simple phénomène accessoire, mais un moteur primaire et mécanistiquement distinct des maladies cérébrales, et ce dans de multiples catégories diagnostiques. Cette démarche fait écho à la façon dont le domaine a fini par regrouper la pathologie à alpha-synucléine — présente dans la maladie de Parkinson, la démence à corps de Lewy et l'atrophie multisystémique — sous le cadre des synucléinopathies, un saut conceptuel qui a considérablement accéléré le développement thérapeutique.

Pour la longévité et le vieillissement, cela revêt une importance particulière : des études d'autopsie suggèrent que des inclusions TDP-43 sont présentes chez environ 25 à 50 % des individus de plus de 80 ans, fréquemment associées à la pathologie Alzheimer. La LATE à elle seule pourrait représenter une proportion substantielle des cas de démence précédemment attribués à tort à la maladie d'Alzheimer, ce qui a des implications directes pour la conception des essais cliniques et pour expliquer l'échec des thérapies ciblant l'amyloïde dans certaines populations.

Unifier conceptuellement ces affections accélérerait le développement de biomarqueurs — il n'existe actuellement aucun biomarqueur TDP-43 in vivo fiable — et affinerait la recherche de thérapies modificatrices de la maladie ciblant l'agrégation de la protéine ou sa fonction nucléaire. Les auteurs semblent soutenir que le domaine s'approche de ce seuil conceptuel, sinon qu'il l'a presque atteint.

Parmi les réserves à formuler, notons qu'il s'agit d'un article de point de vue et non de données originales, et que l'intégralité de l'argumentation et des preuves avancées par les auteurs ne peut être pleinement évaluée à partir du seul résumé.