Le métabolisme de la taurine entraîne une immunosuppression et une résistance à l'immunothérapie dans le cancer de la vessie

<p>Le cancer de la vessie (BLCA) figure parmi les tumeurs malignes les plus fréquentes dans le monde ; pourtant, moins de la moitié des patients atteints d'une forme infiltrant le muscle survivent cinq ans, et l'immunothérapie ne bénéficie qu'à 20–30 % des patients atteints de tumeurs solides de manière générale. L'un des principaux obstacles est le microenvironnement tumoral (TME) immunosuppresseur, façonné par une reprogrammation métabolique. Le métabolisme de la taurine est apparu comme un axe particulièrement important : les cellules tumorales surexprimant le transporteur de taurine SLC6A6 appauvrissent les lymphocytes T CD8+ en taurine, déclenchant un stress du réticulum endoplasmique, une régulation à la hausse de PD-1/TIM3 médiée par ATF4, et l'épuisement des lymphocytes T. Comprendre comment la dérégulation du métabolisme de la taurine orchestre ces effets aux niveaux cellulaire et spatial est essentiel pour développer de meilleures thérapies.</p>

<p>Cette étude a intégré le séquençage d'ARN en cellule unique (scRNA-seq) issu du jeu de données GSE222315, la transcriptomique spatiale issue de GSE171351, et les données transcriptomiques en masse de TCGA-BLCA. Les pipelines Seurat et Harmony ont été utilisés pour le regroupement cellulaire et la correction des effets de lot, tandis que Monocle 3 a reconstruit les trajectoires de différenciation. Les scores métaboliques de la taurine ont été calculés par cellule à l'aide de cinq méthodes, dont ssGSEA, AUCell et UCell. Un indice de dérégulation du métabolisme de la taurine à l'échelle du patient (TMs) a été construit par régression de Lasso et régression de Cox multivariée sur la cohorte TCGA, divisée en 7:3 pour les ensembles d'entraînement et de validation. L'infiltration immunitaire a été évaluée avec les algorithmes ESTIMATE et TIDE, et la validation mécanistique a utilisé des systèmes de co-culture CAF-BLCA avec invalidation de FAAH.</p>

<p>Le profilage par scRNA-seq a révélé que les scores métaboliques de la taurine étaient significativement perturbés dans les cellules épithéliales, les fibroblastes et les macrophages du TME du BLCA. Les clusters cellulaires à TMs élevé étaient enrichis en voies de signalisation Notch et en voies de résistance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase EGFR. La transcriptomique spatiale a confirmé une hétérogénéité spatiotemporelle dans l'expression des gènes du métabolisme de la taurine à travers les coupes de tissu tumoral. À l'échelle du patient, un TMs élevé était un facteur prédictif indépendant d'une survie globale plus courte, et la combinaison d'un TMs élevé avec une charge mutationnelle tumorale (TMB) élevée produisait une détérioration pronostique synergique. Les tumeurs à TMs élevé présentaient un enrichissement des compartiments immunosuppresseurs — notamment les macrophages M2 et les lymphocytes T régulateurs — ainsi qu'une expression élevée des molécules de point de contrôle immunitaire. Les analyses CellChat ont révélé des réseaux de communication ligand-récepteur altérés entre les cellules épithéliales à taurine élevée et les cellules immunitaires/stromales. Dans les expériences de co-culture, l'invalidation de FAAH dans les fibroblastes associés au cancer a atténué la viabilité des cellules BLCA, potentiellement par la sécrétion de CCL15, reliant ainsi le métabolisme stromal de la taurine au soutien tumoral paracrine.</p>

<p>Ces résultats établissent que la dérégulation du métabolisme de la taurine est un acteur mécanistique de l'immunosuppression et de la progression tumorale dans le BLCA, et non un simple phénomène spectateur. Le cadre TMs fournit un outil cliniquement exploitable pour la stratification des patients et offre une justification pour combiner des stratégies ciblant la taurine avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. L'identification de FAAH dans les CAFs comme nœud fonctionnel ajoute une dimension stromale à la biologie de la taurine dans le cancer.</p>

<p>D'importantes réserves s'imposent, notamment en raison de la nature principalement computationnelle et in vitro de la validation mécanistique ; des modèles in vivo et des cohortes cliniques sont nécessaires pour confirmer la causalité. Les résultats de co-culture concernant FAAH et CCL15 requièrent une dissection mécanistique plus approfondie. De plus, le modèle TMs a été dérivé des données TCGA, qui peuvent ne pas représenter pleinement la diversité des populations mondiales de patients atteints de BLCA.</p>