La Tau Global Conference 2025 trace de nouvelles pistes pour comprendre et traiter les tauopathies

Les tauopathies constituent un groupe hétérogène de maladies neurodégénératives. Les formes primaires comprennent la paralysie supranucléaire progressive (PSP), la dégénérescence corticobasale et la maladie de Pick. Dans les formes secondaires, comme la maladie d'Alzheimer (MA), les anomalies de tau coexistent avec d'autres lésions. Les progrès ont été ralentis par la complexité moléculaire de tau, l'hétérogénéité clinique, l'absence de biomarqueurs précoces et la faible transposition des travaux précliniques. Ce rapport résume la Tau Global Conference 2025, qui s'est tenue à Londres et en ligne en avril 2025. Elle a réuni Global Tau, EuroTau et CurePSP Neuro, et a inclus des personnes vivant avec une tauopathie ainsi que leurs aidants.

Ce rapport est une synthèse narrative de présentations, et non une revue systématique ni un nouvel essai. Concernant la biologie de tau, les cathepsines lysosomales clivent tau de manière sélective et dépendante du pH. De nombreuses mutations de MAPT réduisent ou abolissent le clivage à des sites spécifiques et prolongent la demi-vie de la protéine tau mutante (K257T, N279K, S305N) dans les cellules et les neurones dérivés de cellules iPSC. Le domaine riche en proline résiste au clivage, et la phosphorylation des thréonines 181 et 217 renforce cette résistance. Cela pourrait contribuer à expliquer pourquoi p-tau181 et p-tau217 persistent comme biomarqueurs fluides de la MA, bien que cette hypothèse reste spéculative.

La TEP-tau associée aux données de connectivité montre que tau se propage préférentiellement le long des réseaux cérébraux dans la MA, et des schémas similaires apparaissent dans les tauopathies 4R comme la PSP. La propagation est plus rapide lorsque les épicentres se situent dans des pôles très connectés. La protéine bêta-amyloïde semble induire une hyperactivité neuronale qui favorise la libération et la propagation de tau. Les travaux post-mortem impliquent la microglie, les astrocytes et les lymphocytes T CD8+, et l'élimination de l'amyloïde après immunisation a été associée à une restauration de l'homéostasie microgliale et à une moindre pathologie tau. Une étude de modélisation a suggéré que la localisation de l'accumulation de tau dépend principalement de la connectivité et de la distribution des neurorécepteurs, tandis que la charge régionale dépend de facteurs locaux tels que l'expression de MAPT, l'amyloïde et le flux sanguin.

Parmi les nouvelles plateformes figurent des modèles vasculaires dérivés de cellules iPSC, qui reproduisent l'élévation de la fibronectine (FN1) liée à APOE4. Les neurones obtenus par reprogrammation directe conservent les signatures du vieillissement et expriment les six isoformes de tau selon un rapport 3R:4R physiologique. Les souris knock-in porteuses d'un MAPT humanisé présentent une perte synaptique et un déclin cognitif sans agrégats de tau détectables. Des cultures de tranches de cerveau humain vivant ont conservé leurs types cellulaires pendant au moins 7 jours et ont absorbé la protéine tau issue de la PSP, avec astrogliose et engloutissement des synapses. Les données sur les facteurs modificateurs du risque ont montré que la précarité était associée à une institutionnalisation plus précoce, et non à une survie plus courte, dans les syndromes de DLFT (PiPPIN, Royaume-Uni). Les souris P301S ont présenté tôt des modifications de l'EEG du sommeil, et un antagoniste double des récepteurs de l'orexine a amélioré les mesures du sommeil. Des foyers de parkinsonisme endémique impliquent à la fois des causes environnementales et génétiques.

Les implications sont un élan vers des essais de précision guidés par les biomarqueurs, des modèles pertinents pour l'humain et une collaboration mondiale afin de réduire les inégalités en recherche. Les réserves sont que de nombreuses données proviennent de modèles murins, d'études in vitro ou de petites études post-mortem. Plusieurs mécanismes restent des hypothèses, et le texte disponible était tronqué avant les sections sur la génétique, les biomarqueurs et les thérapeutiques.