L'accumulation de tau favorise la dépression chez les personnes âgées cognitivement normales avant l'apparition des symptômes

Les symptômes dépressifs figurent parmi les premiers signes cliniques de la maladie d'Alzheimer et apparaissent souvent avant le déclin de la mémoire. Comme la charge en tau et les symptômes dépressifs sont corrélés, une question essentielle reste sans réponse. La pathologie tau provoque-t-elle des changements d'humeur, ou la dépression rend-elle le cerveau plus vulnérable au tau ? Y répondre est important pour déterminer si les changements d'humeur en fin de vie doivent être considérés comme un signe d'alerte de neurodégénérescence ou comme un facteur de risque modifiable.

L'équipe a utilisé les données de l'Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Elle a inclus 390 participants (197 femmes, 193 hommes) ayant bénéficié d'au moins deux TEP tau au [18F]flortaucipir et d'au moins deux évaluations par la Geriatric Depression Scale (GDS), recueillies sur une moyenne de 2,93 ans. Parmi eux, 226 étaient cognitivement normaux (CN) et 164 présentaient un trouble cognitif léger ou une démence d'Alzheimer (MCI/AD). Aucun n'était cliniquement déprimé à l'inclusion (GDS de 6 ou moins sur 15). Le tau a été mesuré dans des régions des stades de Braak individualisées, propres à chaque participant.

Trois approches complémentaires ont été appliquées. Dans les modèles linéaires mixtes du groupe CN, une accumulation plus rapide de tau modulait la rapidité avec laquelle les scores GDS augmentaient (β = 0,08 ; t = 2,13 ; p = 0,034). Le test inverse, où la pente de la GDS prédisait la variation du tau, n'était pas significatif (β = 0,02 ; p = 0,102). Dans le groupe MCI/AD, aucune des deux directions n'a atteint la significativité (tau sur GDS : β = -0,03 ; p = 0,319 ; GDS sur tau : β = -0,02 ; p = 0,086). Comme prévu, le groupe MCI/AD présentait un tau initial plus élevé (F = 59,69) et des symptômes dépressifs initiaux plus marqués (F = 75,17).

La deuxième approche était la modélisation par équations structurelles en temps continu, qui gère les intervalles irréguliers entre les examens. Dans le groupe CN, un tau plus élevé prédisait une GDS ultérieure plus élevée, tandis que la variabilité de la GDS ne prédisait pas le tau ultérieur. La troisième approche a utilisé la méthode SILA (sampled iterative local approximation) pour estimer le moment où le tau entorhinal de chaque personne devenait positif, en se limitant aux participants ayant au moins un examen positif pour le tau (CN n = 62, MCI/AD n = 96). Chez les participants CN, une durée plus longue de positivité du tau allait de pair avec des augmentations plus marquées des scores GDS. Aucun effet significatif n'est apparu dans le groupe MCI/AD.

Ensemble, ces résultats soutiennent un modèle dans lequel le dépôt précoce de tau chez des adultes âgés cognitivement non altérés contribue à l'émergence de symptômes dépressifs, avec peu de rétroaction de l'humeur sur le tau à ce stade. Cela concorde avec l'idée que la perturbation, liée au tau, des noyaux du tronc cérébral qui régulent l'humeur, tels que le raphé dorsal et le locus coeruleus, pourrait sous-tendre les premiers changements affectifs. Les résultats nuls dans le groupe MCI/AD suggèrent que la fenêtre précoce, préclinique, est le meilleur moment pour démêler ces relations.

Plusieurs réserves s'appliquent. Les données sont observationnelles, de sorte que le langage causal reste probabiliste. Les participants n'avaient en moyenne qu'environ 2,6 points de mesure. Les modèles en temps continu ont exclu les personnes sans variabilité de la GDS (95 des 226 CN) et ont omis les covariables. Les estimations de début par SILA n'étaient exactes qu'à 61 % lors de la validation (16 sur 26). Le sous-échantillon CN positif pour le tau était petit, et un item de la GDS porte sur les plaintes de mémoire, ce qui peut brouiller l'interprétation en termes d'humeur. L'ADNI n'est en outre pas représentative de la population générale.