La réparation optimisée de l'ADN pourrait être la prochaine frontière de la médecine anti-âge

**Pourquoi c'est important** Le vieillissement est le principal facteur de risque des maladies humaines les plus répandues et les plus coûteuses, pourtant la plupart des thérapies s'attaquent à des pathologies individuelles plutôt qu'à leur cause commune en amont. Cette revue soutient que les dommages à l'ADN somatique — s'accumulant tout au long de la vie sous l'effet du stress oxydatif, des erreurs de réplication, des rayonnements UV, des sous-produits métaboliques et des génotoxines environnementales — constituent un facteur causal primaire du processus de vieillissement lui-même. Renforcer la capacité intrinsèque de la cellule à réparer ces dommages représente, selon les auteurs, une intervention fondamentalement plus puissante que de cibler une seule maladie liée à l'âge.

**Ce qui a été étudié** Cet article est une revue narrative exhaustive portant sur : (1) les sources moléculaires et les types de dommages à l'ADN ; (2) la manière dont ces dommages compromettent la transcription, la réplication et la stabilité épigénétique ; (3) comment la réponse aux dommages à l'ADN (DDR) entraîne la sénescence cellulaire, l'apoptose et une inflammation stérile via l'activation de la voie cGAS-STING ; (4) les syndromes progéroïdes comme preuve de concept humaine du rôle de la réparation de l'ADN dans le vieillissement ; et (5) les stratégies pharmacologiques et génétiques pour renforcer le maintien de l'intégrité du génome. Les auteurs s'appuient sur des modèles murins de déficience en NER, des syndromes progéroïdes humains (syndrome de Cockayne, syndrome de Werner, progéria de Hutchinson-Gilford), des comparaisons inter-espèces des taux de mutations somatiques, ainsi que sur des données d'horloges épigénétiques.

**Principaux résultats et concepts** Les taux de mutations somatiques entre espèces de mammifères sont inversement corrélés avec l'espérance de vie maximale, ce qui suggère que la sélection évolutive a calibré la capacité de réparation de l'ADN pour correspondre — sans la dépasser — à la longévité propre à chaque espèce. Cela implique qu'améliorer délibérément la réparation au-delà du seuil évolutif pourrait prolonger l'espérance de vie en bonne santé chez l'humain. Les dommages à l'ADN conduisent au vieillissement par de multiples mécanismes convergents : le blocage de la transcription des gènes longs produit le déclin de l'expression génique lié à l'âge observé à travers les espèces ; les lésions non réparées déclenchent la sénescence cellulaire et le SASP pro-inflammatoire ; les fragments d'ADN cytosoliques activent la voie cGAS-STING, alimentant une inflammation stérile chronique ; et les horloges épigénétiques sont accélérées par les déficiences de réparation de l'ADN, reliant l'accumulation de dommages à une accélération de l'âge biologique. La revue répertorie les stratégies thérapeutiques, notamment les sénolytiques et sénomorphiques pour éliminer ou mettre au silence les cellules sénescentes, les inhibiteurs de la voie cGAS-STING pour atténuer l'inflammation induite par les dommages, les précurseurs du NAD+ pour soutenir l'activité des enzymes de réparation de l'ADN, les petites molécules ciblant des composants spécifiques des voies de réparation, ainsi que des approches émergentes de thérapie génique visant à augmenter l'expression des facteurs de réparation. La restriction calorique chez des souris progéroïdes déficientes en NER a prolongé l'espérance de vie jusqu'à deux fois, en lien avec une réduction de la charge en dommages à l'ADN, fournissant ainsi une preuve de concept que la modulation de l'axe réponse aux dommages peut substantiellement modifier la trajectoire du vieillissement.

**Implications** Les auteurs proposent qu'une stratégie « surpuissante » de maintien du génome — combinant une réparation renforcée, une charge réduite en dommages et une inflammation induite par les dommages supprimée — pourrait simultanément réduire le risque de cancer, ralentir la neurodégénérescence et retarder les maladies cardiovasculaires et métaboliques. Cet impact multi-pathologies constituerait un avantage unique par rapport aux médicaments ciblant une seule maladie.

**Mises en garde** La majeure partie des données mécanistiques provient d'organismes modèles ou de rares syndromes progéroïdes humains, qui peuvent ne pas refléter fidèlement le vieillissement humain normal. La transposition du renforcement de la réparation en bénéfice clinique sans favoriser par inadvertance la survie des cellules cancéreuses reste un défi critique non résolu.