Un sous-type de cellules souches réveille les cellules de drainage propres à l'œil pour inverser les lésions du glaucome

Le glaucome est la première cause de cécité irréversible dans le monde. Dans la plupart des glaucomes primitifs à angle ouvert, le problème ne vient pas d'une production excessive de liquide, mais d'une résistance trop forte à son drainage. Environ 80 à 90 % de cette résistance se situent dans le trabéculum (TM) et le canal de Schlemm, et la perte de cellules du TM avec l'âge est considérée comme une cause essentielle de la maladie. Les traitements actuels abaissent la pression intraoculaire, mais ne remplacent pas les cellules du TM perdues.

Des cellules de type TM dérivées de cellules souches pluripotentes induites (iPSC-TM) ont déjà permis de restaurer la fonction du TM dans des modèles murins de glaucome et dans des yeux humains ex vivo. Le mécanisme à l'origine de cette régénération restait mal compris, ce qui a ralenti la translation clinique. Les auteurs se sont demandé si des sous-populations spécifiques d'iPSC-TM pilotaient la régénération, et quelles parties de la voie d'écoulement en bénéficiaient.

Ils ont réalisé un séquençage d'ARN en cellule unique sur 7 444 cellules cultivées de haute qualité : 2 795 cellules de TM humain primaire (pTM), 2 322 iPSC-TM obtenues avec un milieu conditionné et 2 327 iPSC-TM obtenues avec des cytokines recombinantes. Le regroupement a identifié respectivement six, quatre et trois clusters, les cellules primaires étant donc plus hétérogènes. L'équipe a également intégré des jeux de données publiés en cellule unique de tissu d'écoulement humain, et utilisé le séquençage d'ARN en masse et l'histologie. Un cluster d'iPSC-TM, marqué par ITGA6 (intégrine alpha6), avait un transcriptome distinct lié à la signalisation par les intégrines et conservait des caractéristiques de pluripotence ; il n'était pas observé dans les cellules pTM.

Selon le résumé, ces cellules iPSC-ITGA6-positives stimulaient la prolifération des pTM et repeuplaient à la fois le TM et le canal de Schlemm dans le glaucome, avec une efficacité bien supérieure à celle des autres sous-types d'iPSC-TM. Leur effet se caractérisait par la prolifération et le rajeunissement des propres cellules du TM de l'hôte, plutôt que par un simple remplacement. Le mécanisme reposait sur la transcription de l'ARN long non codant NEAT1 et sur l'abondance de paraspeckles, des corps nucléaires assemblés autour de NEAT1, dans les cellules ITGA6-positives. Le renforcement de l'assemblage des paraspeckles à l'aide d'un ARN associé à MENβ favorisait le rajeunissement et la prolifération des cellules pTM.

Ces résultats suggèrent que des cellules exogènes peuvent agir comme activateurs in situ de la régénération endogène. Cela pourrait permettre une thérapie cellulaire plus ciblée utilisant une population définie ITGA6-positive, voire une approche non cellulaire ciblant la biologie des paraspeckles. Cela pourrait aussi aider à expliquer pourquoi les greffes d'iPSC-TM antérieures ont fonctionné.

Réserves : il s'agit d'un travail préclinique réalisé sur des cellules en culture, des modèles animaux et des systèmes ex vivo. Le texte disponible pour ce résumé s'arrêtait au début des résultats ; les détails des modèles de glaucome, l'ampleur des effets, la durabilité de la baisse de la pression intraoculaire et la sécurité (comme la tumorigénicité de cellules conservant des caractéristiques de pluripotence) n'ont donc pas pu être évalués ici. Le bénéfice clinique chez l'humain reste non démontré.