SRSF1 rajeunit les cellules âgées et prolonge l'espérance de vie des souris sans effacer l'identité cellulaire
Stimuler le facteur d'épissage SRSF1 a inversé les signatures du vieillissement dans des cellules humaines et réduit la fragilité de 44 % chez des souris âgées, sans la perte d'identité cellulaire observée avec la reprogrammation de Yamanaka.
Résumé
Des chercheurs ont identifié SRSF1, un facteur d'épissage de l'RNA, comme une molécule de rajeunissement prometteuse. Ses niveaux diminuent à mesure que les cellules cutanées vieillissent. L'équipe a d'abord entraîné un modèle d'apprentissage automatique à estimer l'âge d'une cellule à partir de son activité génique, en utilisant des cellules cutanées de personnes âgées de 1 à 96 ans. Elle a ensuite criblé des gènes liés aux réseaux du vieillissement et constaté que l'augmentation de SRSF1 inversait la signature d'âge des cellules à peu près aussi bien que les facteurs de reprogrammation de Yamanaka. Contrairement à ces facteurs, elle n'entraînait pas de perte d'identité des cellules. Dans des cellules en culture, SRSF1 a réduit les marqueurs de sénescence, l'inflammation et le stress protéique, tout en activant la réparation de l'DNA. Chez des souris âgées, une stimulation de courte durée a réduit la fragilité de 44 %, accéléré la fermeture des plaies, diminué le risque de mortalité et prolongé l'espérance de vie médiane de 14 %, alors même que le virus utilisé comme vecteur ciblait principalement le foie. Ces résultats sont préliminaires et proviennent de souris et de cultures cellulaires, mais ils laissent entrevoir des stratégies de rajeunissement qui évitent les risques d'une reprogrammation complète.
Résumé détaillé
La reprogrammation cellulaire avec les facteurs de Yamanaka (OSKM) peut inverser les signatures du vieillissement, mais elle peut aussi faire perdre aux cellules leur identité, ce qui la rend risquée en tant que thérapie. Les chercheurs cherchent donc des moyens de rajeunir les cellules sans les dédifférencier. Une nouvelle étude suggère que SRSF1, un facteur de traitement de l'ARN et d'épissage, pourrait précisément y parvenir.
L'équipe a commencé par construire un modèle de vieillissement transcriptomique. Elle a entraîné un prédicteur par apprentissage automatique sur des données d'expression génique issues de fibroblastes dermiques humains donnés par des personnes âgées de 1 à 96 ans, puis a regroupé les gènes en modules fonctionnels qui prédisent le mieux l'âge chronologique. Le modèle a réagi plus rapidement aux interventions qu'une horloge de méthylation de l'ADN couramment utilisée. Il est aussi moins coûteux et plus facile à déployer à grande échelle pour le criblage, ce que les auteurs considèrent comme un avantage.
À l'aide de ce prédicteur, les chercheurs ont surexprimé dans des fibroblastes une bibliothèque de gènes liés aux réseaux du vieillissement humain. SRSF1, dont l'expression diminue au fil du vieillissement des fibroblastes, s'est révélé le résultat le plus robuste, comparable à OSKM. Son induction a réduit les marqueurs de sénescence, les programmes du phénotype sécrétoire associé à la sénescence, le stress protéostatique et la signalisation inflammatoire, et elle a activé les voies de réparation de l'ADN. Les cellules ont conservé leur état transcriptionnel et leur morphologie, alors même que leurs âges transcriptomique et épigénétique diminuaient.
Chez des souris âgées, l'induction aiguë de SRSF1 a réduit la fragilité de 44 %, accéléré la fermeture des plaies, diminué le risque de mortalité et prolongé l'espérance de vie médiane de 14 %. Ce résultat a été obtenu bien que le vecteur viral ait ciblé principalement le foie, ce qui limitait l'exposition systémique. Cela suggère que des effets centrés sur le foie pourraient expliquer une grande partie du bénéfice, ce qui reste toutefois à confirmer.
Il n'y a rien ici que l'on puisse appliquer dès aujourd'hui. SRSF1 est une cible de recherche, pas un complément ni un traitement. L'étude montre en revanche que le rajeunissement et la perte d'identité cellulaire peuvent être dissociés, et que les horloges du vieillissement fondées sur l'expression génique peuvent accélérer la recherche de nouveaux candidats géroprotecteurs.
Les réserves sont importantes. Les travaux sont précliniques, le chiffre relatif à l'espérance de vie concerne la médiane et non l'espérance de vie maximale, et la sécurité à long terme est inconnue. Les facteurs d'épissage peuvent être oncogènes lorsqu'ils sont surexprimés, de sorte que le risque de cancer doit être testé avec soin. La transposition des résultats à l'être humain n'a pas été testée.
Principales conclusions
- SRSF1 was the top hit in a gene-expression aging screen, matching OSKM's rejuvenating effect in human fibroblasts.
- Unlike OSKM, SRSF1 lowered transcriptomic and epigenetic age without causing cells to lose their identity.
- SRSF1 reduced senescence, SASP, inflammation and proteostatic stress while inducing DNA repair pathways in cultured cells.
- In aged mice, acute SRSF1 induction cut frailty by 44% and extended median lifespan by 14%.
- A liver-targeting vector produced whole-body benefits, including faster wound closure and lower mortality risk.
Méthodologie
Il s'agit d'un résumé de recherche de style journalistique publié par Lifespan.io, un média axé sur la longévité qui cite l'étude sur laquelle il s'appuie. Les données proviennent de cultures de fibroblastes humains et de souris âgées, et l'article cite le premier co-auteur de l'étude.
Limites de l'étude
Les résultats sont précliniques, et l'article est un résumé secondaire, tronqué avant la discussion des auteurs sur les effets hépatiques. Les questions de sécurité, notamment le risque de cancer lié à la surexpression de facteurs d'épissage et la durabilité du bénéfice, ne sont pas abordées. Consultez l'article original pour connaître la taille des échantillons, les résultats selon le sexe, les données sur l'espérance de vie maximale et le mode d'administration exact.
Ce résumé vous a plu ?
Recevez les dernières recherches sur la longévité dans votre boîte de réception chaque semaine.
Saisissez votre e-mail pour vous abonner :