Le Nitrate de Sodium Inverse le Syndrome Métabolique via une Nouvelle Voie Macrophagique

Le syndrome métabolique, qui englobe la stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) et le diabète de type 2 (T2DM), constitue une crise sanitaire mondiale croissante pour laquelle les thérapies efficaces restent limitées. Les macrophages hépatiques — en particulier les macrophages monocytaires dérivés de la moelle osseuse (MoMFs) — sont des acteurs centraux de la progression de la maladie par le biais d'une polarisation pro-inflammatoire. Cette étude examine si le nitrate de sodium (NaNO3) alimentaire peut rééquilibrer l'activité des macrophages et atténuer la maladie métabolique.

L'équipe de recherche a utilisé plusieurs modèles murins de maladie métabolique, notamment des régimes hyperlipidiques déficients en choline, des régimes de type occidental et des régimes déficients en méthionine et en choline. Les souris ont reçu une supplémentation orale en NaNO3 à la fois de façon prophylactique et thérapeutique. Les expériences clés comprenaient une reconstitution de la moelle osseuse avec des cellules porteuses de mutations dans Slc17a5 (codant la sialine), des souris traitées aux antibiotiques afin d'abolir la conversion microbienne orale/intestinale du nitrate en nitrite, ainsi que des tests de polarisation des macrophages in vitro.

Le NaNO3 oral a considérablement réduit l'accumulation de graisse hépatique, la stéatohépatite, les marqueurs de fibrose ainsi que les dérèglements du glucose et de l'insuline dans l'ensemble des modèles de maladie métabolique. Le bénéfice a été attribué spécifiquement aux MoMFs : le NaNO3 a déplacé la polarisation des macrophages vers des phénotypes anti-inflammatoires CD206+ et à l'écart des phénotypes pro-inflammatoires CD11C+. Fait crucial, lorsque le microbiote oral et entéral a été éliminé par les antibiotiques — supprimant ainsi la production d'oxyde nitrique par la voie conventionnelle nitrate-nitrite-NO — le NaNO3 a continué à exercer ses effets protecteurs. Cela a mis en évidence un mécanisme direct, indépendant du NO.

La voie moléculaire clé identifiée était la suivante : NaNO3 → activation de la sialine dans les MoMFs → inhibition du facteur de transcription Rel → suppression de l'expression de la cathepsine L (CtsL) → activation de la voie antioxydante/anti-inflammatoire Nrf2 → rééquilibrage des macrophages. Les expériences de reconstitution de la moelle osseuse avec des cellules mutantes Slc17a5 ont confirmé le rôle essentiel de la sialine, la protection métabolique étant perdue en l'absence de la fonction sialine dans les MoMFs. De manière notable, l'axe sialine-CtsL-Nrf2 s'est révélé être sous-régulé dans les macrophages isolés de patients humains atteints de MASH, ce qui renforce la pertinence translationnelle.

Ces résultats positionnent le NaNO3 — un composé alimentaire sûr et peu coûteux, présent naturellement dans les légumes à feuilles — comme un candidat pharmaceutique pour la prise en charge de la MASLD/MASH et du T2DM. La découverte d'un nouveau mécanisme de rééquilibrage des macrophages médié par la sialine, indépendant de la production d'oxyde nitrique, ouvre de nouvelles cibles thérapeutiques. Cependant, la transposition à la thérapeutique humaine nécessite des essais cliniques, et l'innocuité à long terme d'une supplémentation en NaNO3 à des doses thérapeutiques doit être établie.