La déficience en SIRT6 entraîne une accumulation toxique de tryptophane liée à la neurodégénérescence

Le tryptophane est un acide aminé essentiel dont les métabolites en aval comprennent la sérotonine, la mélatonine, le NAD+ et un ensemble de composés neuroactifs issus de la voie de la kynurénine. Une catabolisme dérégulé du tryptophane est de plus en plus reconnu comme une caractéristique du vieillissement, de la maladie d'Alzheimer (MA), de la maladie de Parkinson et des troubles psychiatriques, mais les mécanismes épigénétiques en amont de cette dérégulation restaient mal compris.

Cette étude multinationale démontre que SIRT6 — une histone désacétylase NAD+-dépendante dont l'expression cérébrale diminue fortement avec l'âge et dans la MA — est un régulateur transcriptionnel central du métabolisme du tryptophane. En s'appuyant sur des cellules souches embryonnaires (ES) murines, des souris avec knockout (KO) de SIRT6 spécifique au cerveau (brS6KO), des lignées cellulaires humaines de neuroblastome (SH-SY5Y) et de cellules HeLa avec KO de SIRT6, ainsi que des modèles de Drosophila melanogaster, les auteurs ont combiné métabolomique non ciblée, RNA-seq, immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) et tests comportementaux pour établir un tableau mécanistique complet.

L'analyse métabolomique des cellules KO de SIRT6 a révélé un enrichissement frappant en métabolites correspondant aux profils de biomarqueurs du LCR dans la MA, la démence, la schizophrénie et les maladies neuroinflammatoires. Plus précisément, la perte de SIRT6 a élevé le tryptophane lui-même (en partie via la surexpression du transporteur Slc7a5), ainsi que l'acide kynurénique, l'acide quinolinique, l'acide anthranilique et la kynurénine, tout en réduisant la sérotonine et la mélatonine. Les données ChIP ont confirmé que SIRT6 occupe directement les promoteurs de gènes clés de la voie, notamment TDO2 (tryptophane 2,3-dioxygénase, la première enzyme engagée de la voie de la kynurénine) et AANAT (arylalkylamine N-acétyltransférase, une enzyme limitante dans la synthèse de la mélatonine). La déplétion de SIRT6 a augmenté l'expression de TDO2 et diminué l'expression de AANAT, ce qui explique le changement métabolique observé.

Chez les Drosophila KO pour SIRT6, les auteurs ont documenté une perturbation du rythme circadien, une réduction de la qualité du sommeil, des déficits neuromoteurs et une vacuolisation cérébrale accrue — autant de marqueurs caractéristiques de la neurodégénérescence dans ce modèle. Fait remarquable, l'inhibition pharmacologique de TDO2 chez ces mouches a substantiellement inversé les déficits comportementaux neuromoteurs, les lésions cérébrales vacuolaires et les modifications d'expression génique liées à la neurodégénérescence, démontrant que la voie de la kynurénine constitue une cible pharmacologique en aval de la perte de SIRT6.

Ces résultats positionnent SIRT6 comme un rhéostat épigénétique conservé au cours de l'évolution, qui équilibre le flux de tryptophane entre des voies neuroprotectrices (sérotonine/mélatonine/NAD+) et neurotoxiques (acide quinolinique/acide kynurénique). Étant donné que l'expression de SIRT6 diminue au cours du vieillissement normal et est encore réduite dans la MA, ce mécanisme pourrait contribuer à la détérioration métabolique progressive observée dans les cerveaux vieillissants. La convergence entre la métabolomique des KO SIRT6 et les profils de biomarqueurs du LCR humain renforce la pertinence translationnelle et suggère que l'inhibition de TDO2 est une stratégie méritant d'être explorée dans le cadre des neurodégénérescences liées au vieillissement.