Le déficit en SIRT3 favorise la dégradation des tendons liée à l'âge — et sa restauration inverse le vieillissement cellulaire

Les déchirures de la coiffe des rotateurs figurent parmi les problèmes musculosquelettiques les plus fréquents chez les personnes âgées. L'article cite des données montrant que les déchirures transfixiantes passent d'environ 22 % à 65 ans à plus de 62 % après 80 ans, et que le vieillissement est un facteur de risque indépendant majeur. Le dysfonctionnement mitochondrial et l'excès d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) sont associés à la dégénérescence tendineuse, et SIRT3, une désacétylase mitochondriale, diminuerait d'environ 40 % chez l'humain à 65 ans. Cette étude cherchait à déterminer si la perte de SIRT3 favorise les dommages oxydatifs dans les tendons vieillissants.

Les chercheurs ont examiné les tendons supra-épineux de souris mâles C57BL/6 à 8, 24, 52 et 78 semaines (huit souris par groupe d'âge). Ils ont utilisé une cotation histologique en aveugle par trois observateurs, des tests de traction, l'immunofluorescence, la qRT-PCR et le western blot. Des ténocytes de souris âgées de 8 semaines ont ensuite été exposés au peroxyde d'hydrogène, avec ou sans l'antioxydant NAC. SIRT3 a été inhibé par lentivirus (knockdown), augmenté par un plasmide de surexpression ou activé par 10 μM d'honokiol. Enfin, des souris de 78 semaines ont reçu quotidiennement, par voie intra-articulaire, de l'honokiol (0,2 mg/kg) ou de l'huile d'arachide pendant quatre semaines.

Les tendons âgés présentaient une dégénérescence nette. Le groupe de 78 semaines avait les scores de pathologie les plus élevés, avec des noyaux plus grands et plus arrondis, une accumulation de mucine, une moindre colorabilité du collagène et une séparation des faisceaux de fibres. L'expression du collagène I, du collagène III, de la ténomoduline et de la scléraxis diminuait à 52 et 78 semaines, le collagène I baissant davantage que le collagène III. La force de rupture à 78 semaines était de 3,64 N (écart-type 0,49), soit environ 32 % de moins que dans le groupe de 24 semaines (5,39 N, écart-type 0,55). La moitié des tendons de 78 semaines se sont rompus au niveau de l'insertion, contre une rupture surtout en plein corps du tendon dans les autres groupes.

SIRT3 et l'enzyme antioxydante SOD2 diminuaient à 52 et 78 semaines, tandis que les ROS augmentaient. Dans les ténocytes cultivés, le peroxyde d'hydrogène réduisait la viabilité de façon dépendante de la dose et du temps. Il augmentait aussi p16, p53 et la bêta-galactosidase associée à la sénescence, élevait les ROS mitochondriales et provoquait une perte du potentiel de membrane mitochondrial. Le NAC atténuait ces effets. Cela suggère que le stress oxydatif seul peut pousser les ténocytes vers un état sénescent ressemblant à celui d'un tissu âgé.

La manipulation de SIRT3 modifiait les résultats. Son inhibition aggravait la perte d'activité de la SOD, augmentait les marqueurs de stress oxydatif et accentuait le dysfonctionnement mitochondrial. La surexpression et l'honokiol inversaient en partie ces changements et rétablissaient l'expression du collagène I, de la ténomoduline et de la scléraxis, mais pas celle du collagène III. L'augmentation de SIRT3 rétablissait aussi les taux des protéines Keap1, Nrf2 et HO-1. Chez les souris âgées, l'honokiol élevait SOD2 et les protéines de la voie Nrf2, améliorait l'histologie et augmentait la force de rupture et la rigidité.

Ces résultats suggèrent que SIRT3 contribue au maintien de l'équilibre redox mitochondrial du tendon. Les réserves sont importantes : le travail est préclinique, n'a utilisé que des souris mâles et fournit peu de valeurs exactes in vivo dans le texte disponible. L'honokiol n'est pas parfaitement spécifique de SIRT3, et les auteurs notent que les raisons pour lesquelles SIRT3 diminue avec l'âge nécessitent des études complémentaires.