Un seul épisode d'inflammation cérébrale laisse les microglies définitivement altérées

Les microglies sont les défenseurs immunitaires de première ligne du cerveau, et leur dysfonctionnement est une caractéristique des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer (MA) et la sclérose en plaques (SEP). Or, la question de savoir si un seul épisode inflammatoire spontanément résolutif peut laisser des traces durables sur ces cellules est restée mal comprise — jusqu'à présent.

À l'aide de deux modèles murins bien établis — l'injection systémique de lipopolysaccharide (LPS) et l'infection par le virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV-Armstrong) —, des chercheurs de l'Université nationale de Séoul ont suivi la dynamique immunitaire cérébrale sur des fenêtres temporelles courtes et longues (jusqu'à 30 jours). La cytométrie en flux et le séquençage de l'ARN en cellule unique (scRNA-seq) ont été appliqués à des suspensions de cellules immunitaires de cerveaux entiers, avec des comparaisons établies par rapport à des jeux de données publiés issus de souris modèles de la MA et de maladies neuroinflammatoires humaines.

En surface, l'inflammation semblait se résoudre : l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique était restaurée, les macrophages infiltrants et les autres cellules immunitaires périphériques retournaient à leurs niveaux basaux, et les taux de cytokines se normalisaient à 30 jours après l'injection. Les microglies, cependant, racontaient une tout autre histoire. Leur nombre absolu restait significativement réduit à 30 jours après l'injection de LPS, et leur profil phénotypique évoluait vers un état faible en IFN-γ et orienté vers l'IL-10, non observé chez les témoins. Une sous-population microgliale distincte (microglie 2), enrichie à 30 jours, exprimait des gènes associés à une activité phagocytaire accrue (Elmo1, Jmjd1c).

Le scRNA-seq a révélé 48 gènes durablement surexprimés et 32 gènes durablement sous-exprimés aux points temporels de 3 jours et de 30 jours. Les marqueurs homéostatiques canoniques de la microglie P2ry12 et Tmem119 étaient notamment chroniquement réprimés, tandis que les gènes inflammatoires Cybb, Cd44 et Cd69 restaient élevés. Les microglies associées à la maladie (DAM) — un état jusqu'alors considéré comme n'apparaissant que dans la neurodégénérescence chronique — représentaient 38,6 % des microglies à 3 jours après l'injection de LPS et laissaient des empreintes transcriptionnelles durables à 30 jours. L'analyse de la trajectoire en pseudotemps et l'analyse PAGA ont montré que les états DAM émergeaient à partir des microglies homéostatiques et ne revenaient pas simplement à leur état initial lors de la résolution de l'inflammation aiguë.

De manière cruciale, les signatures géniques des microglies en phase d'inflammation aiguë se recoupaient substantiellement avec les profils microgliaux de souris modèles de la maladie d'Alzheimer 5xFAD et avec les microglies humaines issues de cas de SEP, de MA et d'autres affections neuroinflammatoires, suggérant une programmation transcriptionnelle convergente entre les états pathologiques transitoires et chroniques. Les auteurs proposent que la neuroinflammmation aiguë « prime » les microglies dans un état de vulnérabilité susceptible d'abaisser le seuil de déclenchement d'une pathologie neurodégénérative ultérieure. Cibler pharmacologiquement cet état microglial « primé » pourrait représenter une nouvelle stratégie préventive contre la neurodégénérescence.