La thérapie génique AAV-FGF21 en injection unique prolonge l'espérance de vie en bonne santé dans plusieurs organes chez des souris âgées

Le vieillissement entraîne une dysfonction progressive de plusieurs organes, réduisant la période de vie en bonne santé même lorsque l'espérance de vie s'allonge. Les interventions liées au mode de vie peuvent ralentir ce déclin, mais l'observance et l'efficacité à long terme sont difficiles à maintenir, et aucun médicament gérothérapeutique n'a encore été approuvé. FGF21, une hormone métabolique aux effets pléiotropes sur l'homéostasie énergétique, l'inflammation et la protection des organes, est apparu comme une cible prometteuse pour la longévité. Cette étude a cherché à déterminer si une administration unique de thérapie génique FGF21 médiée par AAV, ciblant le muscle, pouvait prolonger durablement l'espérance de vie en bonne santé d'animaux déjà âgés.

L'équipe de recherche du Center of Animal Biotechnology and Gene Therapy (CBATEG) a traité des souris mâles et femelles, âgées et gériatriques, par une injection intramusculaire de vecteurs AAV conçus pour induire une surexpression soutenue de FGF21. Cette approche utilise le muscle squelettique comme dépôt sécrétoire, permettant une délivrance systémique continue de FGF21 sans administration répétée. Les animaux ont été suivis longitudinalement pour des paramètres métaboliques, fonctionnels et histopathologiques.

Les souris traitées ont présenté une normalisation du poids corporel et de l'adiposité, associée à une nette amélioration de la sensibilité à l'insuline et de l'homéostasie glycémique — des marqueurs caractéristiques du vieillissement métabolique qui prédisposent au diabète et aux maladies cardiovasculaires. La fonction hépatique a été préservée, avec des preuves d'un maintien de la capacité de détoxification. La pathologie rénale, manifestation fréquente et invalidante du vieillissement, a été contrecarrée. Le cœur et le muscle squelettique ont tous deux montré des améliorations fonctionnelles, et les évaluations cognitives ont révélé une amélioration de la fonction cérébrale chez les animaux traités. Les analyses de survie ont confirmé une extension de l'espérance de vie dans les deux sexes.

Sur le plan mécanistique, le profilage transcriptomique à l'échelle du génome et l'histopathologie détaillée ont mis en évidence une reprogrammation moléculaire spécifique aux tissus, sous-tendant ces bénéfices. Les principales adaptations comprenaient une biogenèse et une fonction mitochondriales améliorées, une restauration de la protéostasie (le mécanisme cellulaire qui élimine les protéines endommagées), ainsi qu'une large réversion de l'inflammation, de la fibrose et du dépôt d'amyloïde — des marqueurs pathologiques du vieillissement communs à de nombreux systèmes organiques. La thérapie a également activé la signalisation AMPK, une kinase de détection des nutriments qui imite certains effets de la restriction calorique et de l'exercice physique, considérée comme un nœud central dans la régulation de la longévité.

Ces résultats établissent la thérapie génique AAV-FGF21 comme une intervention unique et puissante, capable de promouvoir l'extension de l'espérance de vie en bonne santé à l'échelle de l'organisme entier, grâce à des adaptations coordonnées et spécifiques aux tissus. Les résultats sont particulièrement remarquables car le traitement a été initié chez des animaux déjà âgés ou gériatriques, reflétant ainsi un scénario clinique réaliste. Bien que la transposition à l'être humain nécessite une évaluation supplémentaire de l'innocuité et de l'efficacité, cette étude fournit une preuve de concept préclinique solide en faveur de la thérapie génique à base de FGF21 comme nouvelle stratégie gérothérapeutique.