Le Sildénafil Découvert comme Premier Candidat Médicamenteux pour le Syndrome de Leigh Fatal

Les maladies mitochondriales sont des troubles héréditaires qui altèrent la production d'énergie cellulaire, le syndrome de Leigh (LS) représentant l'une des formes les plus sévères et actuellement incurables. Le LS provoque une régression psychomotrice progressive, des crises métaboliques et un décès précoce, généralement dans l'enfance. Il n'existe à ce jour aucun traitement modificateur de la maladie, faisant de la découverte de médicaments pour cette affection un besoin médical majeur non satisfait.

Pour y remédier, un consortium international a mis en œuvre une stratégie de repositionnement médicamenteux basée sur les cellules souches. Des cellules neurales ont été dérivées d'iPSC de patients atteints de LS et utilisées pour cribler une bibliothèque de 5 632 composés repositionnables annotés cliniquement. Cette approche a permis aux chercheurs de tester des médicaments directement dans des types cellulaires humains pertinents pour la maladie et porteurs des mutations réelles des patients, augmentant ainsi la fidélité translationnelle par rapport aux systèmes modèles traditionnels.

Les inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (PDE5) ont constitué la classe de hits la plus prometteuse du criblage. Le sildénafil — déjà approuvé par la FDA pour l'hypertension artérielle pulmonaire et la dysfonction érectile — a été priorisé en raison de son profil d'innocuité bien caractérisé et de sa pénétrance dans le système nerveux central. Des études mécanistiques menées sur des cellules neurales atteintes de LS ont montré que le sildénafil corrigeait les défauts du potentiel de membrane mitochondrial et restaurait les signatures transcriptionnelles associées au développement du système nerveux. Dans des organoïdes cérébraux modélisant le LS, le médicament a normalisé les réponses calciques pathologiques, un marqueur clé du stress cellulaire dans ces modèles.

Des études animales ont validé ces résultats à travers différentes espèces. Dans de petits modèles mammifères du LS, le traitement par sildénafil a prolongé l'espérance de vie et amélioré les phénotypes comportementaux et métaboliques de la maladie. Ces effets ont été reproduits dans de grands modèles mammifères, renforçant les arguments en faveur d'une transposition clinique. Le mécanisme semble impliquer l'inhibition de la PDE5, qui élève le GMP cyclique (cGMP), lequel module la dynamique mitochondriale et réduit le stress oxydatif, bien que la voie en aval complète nécessite une caractérisation plus approfondie.

Fait particulièrement notable, six patients atteints de LS ont reçu un traitement compassionnel chronique hors AMM à base de sildénafil. Ces patients ont présenté des améliorations mesurables de la fonction motrice et une résistance accrue aux crises métaboliques — des épisodes constituant des manifestations potentiellement mortelles de la maladie. Bien qu'il s'agisse d'une petite série d'usage compassionnel non contrôlée plutôt que d'un essai clinique formel, la constance du bénéfice observé chez des patients présentant des contextes génétiques différents souligne le potentiel du sildénafil en tant que thérapie applicable à un large spectre de maladies mitochondriales. L'étude positionne le criblage phénotypique guidé par les iPSC comme une plateforme puissante pour la découverte de médicaments dans les maladies rares.