Les acides gras à chaîne courte améliorent les symptômes moteurs et la santé intestinale chez les patients atteints de la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson (MP) est un trouble neurodégénératif progressif à étiologie multifactorielle, impliquant de plus en plus l'axe intestin-cerveau. Les patients atteints de MP présentent des niveaux réduits de bactéries intestinales productrices d'AGCC et des AGCC fécaux appauvris, ainsi qu'une dysbiose intestinale, une hyperperméabilité intestinale et des environnements intestinaux pro-inflammatoires. Ces observations motivent des stratégies thérapeutiques ciblant le microbiome et ses métabolites.

Cette étude randomisée, en double aveugle et prospective a recruté 72 patients atteints de MP dans plusieurs centres en Allemagne entre novembre 2019 et août 2020. Les participants ont été assignés à l'un des trois groupes d'intervention recevant soit de l'acide propionique (PA), de l'acide butyrique (BA), le prébiotique 2'-fucosyllactose (2FL) — qui stimule la synthèse endogène de PA et de BA —, soit des combinaisons de ceux-ci, sur une période de 6 mois en parallèle de leur thérapie standard spécifique à la MP. Des échantillons de sang et de selles ont été collectés au départ, puis à 3 et 6 mois. Les critères d'évaluation primaires étaient la diversité du microbiome et les concentrations d'AGCC dans les selles et le sérum. Les critères secondaires comprenaient la fonction motrice (MDS-UPDRS III), la dose équivalente quotidienne de lévodopa (LEDD), l'évaluation cognitive (PANDA) et les scores olfactifs.

Tous les groupes d'intervention ont obtenu des améliorations cliniquement significatives des symptômes moteurs, mesurées par les scores MDS-UPDRS III. Ces gains moteurs ont été accompagnés de réductions significatives des besoins en lévodopa, suggérant que la supplémentation en AGCC pourrait augmenter l'efficacité du traitement dopaminergique ou ralentir le déclin moteur. Les effets sur les symptômes non moteurs étaient plus hétérogènes entre les groupes. Le profilage immunitaire périphérique a révélé une modulation des populations de cellules immunitaires, incluant une respiration mitochondriale accrue dans les immunocytes et des altérations compatibles avec des mécanismes médiés par les cellules T invariantes associées aux muqueuses (MAIT). Dans des expériences ex vivo de culture d'organes intestinaux utilisant le microbiote post-intervention, l'expression génique liée à l'inflammation et à la barrière intestinale a été remodelée, et la fonction de barrière intestinale in vitro a été améliorée.

Le séquençage métagénomique par shotgun des échantillons de selles et un modèle de culture d'organes intestinaux en 3D ont permis à l'équipe de relier la composition du microbiome aux résultats thérapeutiques. La modélisation prédictive a suggéré que la composition du microbiome au départ influençait la réponse au traitement, et une analyse multiobjectif a identifié des paramètres immunitaires spécifiques associés au bénéfice clinique optimal. Le séquençage du TCR a en outre caractérisé le remodelage immunitaire consécutif à la supplémentation.

Bien que les résultats soient encourageants, l'étude était exploratoire et enregistrée rétrospectivement, sans correction pour la multiplicité des tests, ce qui limite les conclusions confirmatoires. La pandémie de SARS-CoV-2 peut avoir indirectement affecté l'activité physique et la physiothérapie au cours de l'essai. Néanmoins, il s'agit de l'un des premiers essais prolongés de supplémentation en AGCC dans la MP, offrant une preuve de concept convaincante pour le ciblage de l'axe intestin-cerveau comme stratégie thérapeutique dans la neurodégénérescence.