L'inhibiteur SGLT2 Henagliflozin allonge la longueur des télomères dans un essai sur le diabète de type 2

Le diabète de type 2 et le vieillissement sont profondément liés : les cellules sénescentes aggravent le diabète via des phénotypes sécrétoires inflammatoires, et le microenvironnement diabétique accélère la sénescence cellulaire. Les inhibiteurs du SGLT2 (SGLT2i) abaissent la glycémie en bloquant la réabsorption rénale du glucose et stimulent également la cétogenèse ainsi que l'oxydation des lipides d'une manière qui imite la restriction calorique — une intervention dont l'effet sur l'allongement de l'espérance de vie est démontré. Malgré des données précliniques prometteuses et une notation élevée du potentiel anti-âge parmi les médicaments approuvés par la FDA, les données cliniques directes sur les effets des SGLT2i sur les biomarqueurs du vieillissement faisaient défaut avant cet essai.

Cet essai multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo a recruté 142 adultes atteints de diabète de type 2 (âge moyen ~52 ans, IMC ~27–28 kg/m²) dans 18 centres en Chine. Les participants ont été randomisés 1:1 pour recevoir soit de l'hénagliflozine 10 mg/jour, soit un placebo pendant 26 semaines, en complément d'un traitement de fond standard. Le critère de jugement principal était la variation de la longueur des télomères par rapport à la valeur initiale ; les critères secondaires portaient sur des paramètres métaboliques, hormonaux, immunitaires et métabolomiques.

L'hénagliflozine a significativement augmenté la longueur des télomères par rapport au placebo (différence moyenne +0,06 unités de ratio T/S, IC 95 % 0,02–0,11, p=0,011), avec 90,5 % des patients traités présentant un allongement contre 65,6 % sous placebo — un résultat qui est resté significatif après ajustement pour les différences de tabagisme à l'inclusion. L'IGFBP-3, un modulateur de l'axe GH/IGF-1 associé à la longévité, a augmenté significativement dans le groupe hénagliflozine. Le β-hydroxybutyrate — un corps cétonique aux effets épigénétiques et de signalisation anti-âge reconnus — était également significativement élevé, ce qui concorde avec l'effet mimétique de la restriction calorique du médicament. Le métabolisme glucidique s'est nettement amélioré, avec des réductions significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun et du poids corporel par rapport au placebo.

Le profilage immunitaire a révélé que l'hénagliflozine augmentait significativement l'expression de la granzyme B dans les lymphocytes T cytotoxiques (CTLs), avec une tendance à l'augmentation de la perforine dans les CTLs et de la perforine et de la granzyme B dans l'ensemble des lymphocytes T — suggérant un renforcement de la surveillance immunitaire cellulaire, une fonction qui décline avec l'immunosénescence. L'analyse métabolomique non ciblée a mis en évidence un large remodelage métabolique, notamment une élévation des taux de thiamine (vitamine B1) et une régulation à la hausse des voies du métabolisme de la thiamine, qui soutiennent le métabolisme énergétique mitochondrial et pourraient contribuer à la réduction du stress oxydatif et à l'amélioration de la fonction cellulaire.

Ces résultats suggèrent collectivement que l'hénagliflozine exerce des effets anti-vieillissement par au moins quatre mécanismes convergents : le maintien des télomères, la modulation de l'axe IGF-1, l'amélioration de la fonction cytotoxique immunitaire et un remodelage métabolique favorable. L'essai est limité par sa durée de 26 semaines, sa population spécifique de patients diabétiques de type 2 chinois, et le stade précoce du diabète dans la cohorte (durée médiane du diabète < 1 an), ce qui peut affecter la généralisabilité des résultats. Des essais plus longs intégrant des critères de vieillissement plus robustes, tels que l'inversion de l'horloge épigénétique ou des critères fonctionnels, sont nécessaires.