La protéine SERPINE1 déclenche la mort des cellules pulmonaires dans le SDRA en épuisant le NAD+ mitochondrial

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est associé à une mortalité hospitalière de 35 à 45 % et ne dispose d'aucune thérapie modificatrice de la maladie spécifique. La ferroptose — une forme régulée de mort cellulaire pilotée par la peroxydation lipidique dépendante du fer — a récemment émergé comme mécanisme pathogénique dans le SDRA, mais ses déclencheurs moléculaires en amont dans les cellules épithéliales alvéolaires sont restés mal définis. Cette étude, conduite à l'hôpital d'amitié Chine-Japon, identifie SERPINE1 (codant l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène de type 1, PAI-1) comme un initiateur jusqu'ici méconnu de la signalisation ferroptotique dans les cellules épithéliales alvéolaires de type II (AT2), agissant via la perturbation de l'homéostasie mitochondriale du NAD+ et la suppression de la déacétylase Sirt3, associée à la longévité.

Les investigateurs ont d'abord exploré des jeux de données transcriptomiques publiquement disponibles sur le SDRA et ont confirmé que SERPINE1 était fortement surexprimé dans le tissu pulmonaire de patients atteints de SDRA. Ils ont ensuite recueilli du sérum de patients adultes atteints de SDRA (diagnostiqués selon les critères de Berlin, prélevés dans les 48 heures suivant le diagnostic) et de témoins sains appariés par âge et par sexe, constatant que les taux sériques de PAI-1 étaient positivement corrélés avec les scores de sévérité de la maladie. Dans un modèle murin d'instillation intratrachéale de LPS bien validé (5 mg/kg, C57BL/6J, point final à 48 heures), l'expression pulmonaire de SERPINE1 était similairement élevée, conjointement avec les marqueurs canoniques de la ferroptose — ACSL4 et ALOX12 —, tandis que les protéines inhibitrices de la ferroptose SLC7A11, GPX4 et FTH1 étaient réduites. Les souris knock-out pour SERPINE1 et l'inhibition pharmacologique par TM5275 ont toutes deux significativement atténué les scores de lésion pulmonaire, réduit la concentration en protéines dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire, diminué les taux sériques d'IL-6 et de TNF-α, et restauré l'équilibre d'expression entre protéines pro-ferroptotiques et protéines anti-ferroptotiques.

Dans des cellules AT2 humaines stimulées par le LPS, des expériences de gain et de perte de fonction (surexpression lentivirale et invalidation par siRNA) ont confirmé que SERPINE1 était à la fois nécessaire et suffisant pour induire la mort cellulaire ferroptotique. La ferroptose a été quantifiée par fluorescence FerroOrange (accumulation de Fe²⁺), les taux de MDA (peroxydation lipidique) et la libération de LDH (rupture membranaire). La surexpression de SERPINE1 a significativement augmenté ces trois marqueurs, tandis que son invalidation les a normalisés. Le potentiel de membrane mitochondriale (ΔΨm), évalué par marquage JC-1, était dépolarisé lors de la surexpression de SERPINE1 et restauré par son invalidation, démontrant une altération fonctionnelle mitochondriale.

Des analyses protéomiques et de co-immunoprécipitation ont révélé la voie mécanistique : SERPINE1 interagit physiquement avec NDUFB10, une sous-unité du complexe respiratoire mitochondrial I, et avec PARP1, une enzyme majeure consommatrice de NAD+. Cette double interaction perturbe l'homéostasie mitochondriale du NAD+, réduisant le rapport NAD+/NADH et la production cellulaire d'ATP. La chute du NAD+ — un cofacteur requis pour l'activité déacétylase de Sirt3 — a substantiellement supprimé l'expression et la fonction de Sirt3. Sirt3 étant connue pour déacétyler et activer des protéines antioxydantes et mitochondriales clés, sa suppression a amplifié la vulnérabilité ferroptotique. Notamment, SERPINE1 ne se liait pas directement à Sirt3, la positionnant en amont en tant que régulateur indirect via des intermédiaires métaboliques. La supplémentation en NMN (nicotinamide mononucleotide, 500 mg/kg par voie intrapéritonéale) in vivo a partiellement restauré les taux de NAD+, l'activité de Sirt3 et les paramètres de lésion pulmonaire, validant ainsi l'axe métabolique.

Cette étude établit un axe SERPINE1→NAD+/NADH→Sirt3→ferroptose dans l'épithélium pulmonaire du SDRA. La pertinence va au-delà du SDRA : Sirt3 est une sirtuine mitochondriale bien caractérisée et associée à la longévité, et la déplétion en NAD+ est une caractéristique du vieillissement cellulaire. La découverte qu'un médiateur inflammatoire (SERPINE1) peut effondrer l'homéostasie du NAD+ et silencer Sirt3 établit un lien mécanistique direct entre le stress inflammatoire et la biologie du vieillissement mitochondrial. TM5275 et la supplémentation en NMN ont tous deux montré un potentiel thérapeutique dans des modèles précliniques, bien que la transposition clinique nécessite des données d'essais chez l'humain. L'étude est limitée par son recours à un unique modèle de SDRA à base de LPS, l'absence de souris femelles (seuls des mâles C57BL/6J ont été utilisés) et une taille d'échantillon clinique relativement restreinte pour les données de corrélation sérique.