Les sénolytiques ciblent les voies du vieillissement cérébral pour lutter contre la neurodégénérescence

Le vieillissement cérébral est le principal facteur de risque de la maladie d'Alzheimer (MA), de la maladie de Parkinson (MP) et de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), pourtant aucune thérapie modificatrice de la maladie n'existe à ce jour. Un mécanisme central qui sous-tend ce risque est l'accumulation de cellules sénescentes (SnCs) — des cellules bloquées dans un arrêt irréversible du cycle cellulaire, résistantes à l'apoptose et qui inflamment chroniquement leur microenvironnement. Cette revue de 2025 examine de manière exhaustive la façon dont les sénolytiques, une classe de composés qui éliminent sélectivement les SnCs, pourraient combler ce vide thérapeutique.

Les auteurs détaillent la biologie de la sénescence cellulaire : les SnCs résultent de cassures double-brin de l'ADN, d'un dysfonctionnement mitochondrial, d'un stress oxydatif et du raccourcissement des télomères. Elles sont maintenues par les inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines p16/INK4a et p21, et persistent en activant les voies anti-apoptotiques des cellules sénescentes (SCAPs). De façon cruciale, les SnCs sécrètent un phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) — un cocktail d'IL-1α/β, d'IL-6, d'IL-8, de TNF-α, de TGF-β, de CCL2 et de protéases matricielles — qui propage la sénescence aux neurones sains voisins de manière paracrine, alimentant l'état d'« inflammaging » caractéristique du cerveau vieillissant.

La revue cartographie quatre axes de signalisation clés par lesquels agissent les sénolytiques. Premièrement, l'inhibition de mTOR (via l'axe mTORC1-S6K1) réduit la production du SASP, en particulier d'IL-1β, et restaure la clairance autophagique des agrégats de protéines mal repliées tels que l'amyloïde-β et la tau. Deuxièmement, l'activation d'AMPK renforce la biogenèse mitochondriale et le flux autophagique, contrecarrant le dysfonctionnement métabolique des SnCs. Troisièmement, l'activation de SIRT1 favorise la réparation de l'ADN et réduit les dommages oxydatifs par déacétylation de substrats clés. Quatrièmement, l'activation de la voie Nrf2-Keap1 régule positivement les gènes de défense antioxydante, diminuant la charge en ROS. Des sénolytiques tels que le dasatinib (un inhibiteur de tyrosine kinase), la quercétine et la fisétine (des flavonoïdes naturels), ainsi que le navitoclax (un inhibiteur de la famille Bcl-2) engagent ces voies pour éliminer sélectivement les SnCs tout en épargnant les cellules saines.

Les données précliniques citées incluent des souris âgées de 4 mois traitées avec du dasatinib associé à de la quercétine, ou avec de la fisétine seule, montrant une amélioration des performances de mémoire spatiale. La revue met également en lumière une classe émergente de sénolytiques — les mitoTAMs — qui ciblent les mitochondries à potentiel de membrane élevé (ΔΨm), une caractéristique des SnCs, représentant ainsi une nouvelle stratégie de ciblage. Les sirtuines mitochondriales SIRT3 et SIRT5 sont présentées comme des régulateurs de la fonction de la chaîne de transport d'électrons (CTE), dont le déclin entraîne une surproduction de ROS et la sénescence.

Les auteurs reconnaissent que la majorité des preuves demeurent précliniques, que la translation clinique chez l'humain est limitée, et que l'hétérogénéité des types de SnCs au sein des populations de cellules cérébrales (neurones, astrocytes, microglie, oligodendrocytes) complique l'élaboration de stratégies sénolytiques uniformes. Néanmoins, ils positionnent les sénolytiques comme une voie thérapeutique mécanistiquement cohérente, s'attaquant aux causes cellulaires profondes plutôt qu'aux symptômes en aval de la neurodégénérescence.